Równowaga mikrobioty skóry w leczeniu trądziku – rola preparatów miejscowych i nowych strategii terapeutycznych

Wprowadzenie

Trądzik pospolity (acne vulgaris) to przewlekła choroba zapalna obejmująca jednostki włosowo-łojowe, dotykająca ok. 85% populacji w wieku 12–24 lat oraz coraz większy odsetek dorosłych [1]. Najczęściej dotyczy skóry twarzy, szyi, klatki piersiowej i pleców. Tradycyjnie patogenezę trądziku wiązano z czterema głównymi czynnikami: nadmierną produkcją sebum, zaburzeniami rogowacenia, kolonizacją Cutibacterium acnes oraz stanem zapalnym, jednak współczesne badania coraz wyraźniej wskazują na kluczową rolę zaburzeń mikrobioty skóry jako podstawowego mechanizmu inicjującego i podtrzymującego proces chorobowy [2]. Rosnące zaniepokojenie opornością bakteryjną związaną z długotrwałą antybiotykoterapią oraz lepsze zrozumienie roli mikrobioty w patogenezie trądziku skłaniają do poszukiwania innowacyjnych strategii terapeutycznych [2]. Wśród najbardziej obiecujących podejść należy wymienić terapie probiotyczne, prebiotyczne i wpływające na mechanizmy quorum sensing, mające na celu przywracanie równowagi w dysbiozie i hamowanie powstawania biofilmu [2, 3].

Mikrobiom skóry i jego rola w patogenezie trądziku

Mikrobiota skóry to zróżnicowana i dynamiczna społeczność mikroorganizmów, która różni się w zależności od miejsca na ciele, temperatury, wilgotności, pH oraz obecności białek i lipidów [4]. Składa się z bakterii, wirusów, grzybów i archeonów, z dominującymi rodzajami takimi jak Cutibacterium, Staphylococcus i Corynebacterium [5]. Miejsca bogate w gruczoły łojowe (np. tułów, plecy i twarz) cechują się wysoką kwasowością ze względu na znaczną ilość wolnych kwasów tłuszczowych. Te obszary są przede wszystkim zasiedlane przez bakterie mogące metabolicznie wykorzystać sebum oraz tolerujące niskie pH, takie jak Cutibacterium (dawniej Propionibacterium) [6]. W regionach wilgotnych natomiast przewagę mają gatunki z rodzajów Staphylococcus i Corynebacterium [7].

Mikrobiota odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu równowagi skóry, ochronie przed patogenami oraz modulacji odpowiedzi immunologicznej [5]. W przypadku zaburzenia równowagi mikrobioty skóry dochodzi do zjawiska nazwanego dysbiozą. Termin ten odnosi się do zaburzenia składu, aktywności lub rozmieszczenia mikroflory skóry. Może do niego dojść poprzez:
• nadmierny rozwój drobnoustrojów stanowiących naturalny składnik mikrobioty (np. Cutibacterium acnes w trądziku),
• zasiedlenie skóry przez mikroorganizmy obce dla jej naturalnej mikroflory (np. Staphylococcus aureus w atopowym zapaleniu skóry),
• utratę drobnoustrojów obecnych w zdrowej mikroflorze.

Zjawisko dysbiozy jest powiązane z wieloma chorobami dermatologicznymi, w tym z trądzikiem pospolitym [4].

Cutibacterium acnes to komensalna, nietworząca przetrwalników Gram-dodatnia bakteria, która w obszarach skóry bogatych w gruczoły łojowe stanowi nawet 90% mikrobioty i odgrywa ważną rolę w patofizjologii trądziku [6]. W warunkach prawidłowych pełni funkcje ochronne poprzez utrzymywanie kwaśnego pH skóry (ok. 5,5) w wyniku hydrolizy triglicerydów sebum do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, głównie kwasu propionowego, zapobiegając kolonizacji przez organizmy patogenne [4, 7]. Szczepy C. acnes dzieli się na sześć głównych filotypów: IA1, IA2, IB, IC, II i III, na podstawie ich sekwencji genomowych [6]. Aktualne badania potwierdzają, że rozwój trądziku nie jest związany z hiperproliferacją C. acnes per se, ale z utratą różnorodności pomiędzy filotypami („dysbiozy”) przy znacznej przewadze filotypu C. acnes IA1 i redukcji filotypów II i IB [6]. Obecnie wiadomo, że różne filotypy odgrywają różne role biologiczne – typy IA1 i IC są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia trądziku, natomiast typy IA2, IB, II i III mają charakter ochronny [4, 6]. Filotypy IA1 i IC C. acnes u pacjentów z trądzikiem produkują więcej mediatorów prozapalnych, takich jak wolne kwasy tłuszczowe, porfiryny, interferon-γ, w porównaniu ze szczepami komensalnymi [4]. Dodatkowo filotyp IA1 C. acnes indukuje różnicowanie limfocytów CD4 w limfocyty Th17, które są odpowiedzialne za uwalnianie prozapalnych cytokin IL 17. Również keratynocyty, fibroblasty, monocyty i sebocyty są stymulowane przez C. acnes do produkcji mediatorów prozapalnych, takich jak IL 6, IL 8, TGF β i IL 1β, które też pobudzają różnicowanie naiwnych limfocytów T CD4+ do komórek Th17 [6]. Co więcej, w genomie C. acnes opisano kilka potencjalnych czynników wirulencji, kodujących m.in. sialidazy, neuraminidazy, endoglikoceramidazy, adhezyny, białka szoku cieplnego, czynniki CAMP (Christie-Atkins-Munch-Peterson), esterazy i lipazy. Biorą one udział w procesach biologicznych, takich jak adhezja komórek i reakcje zapalne [6].

Jednym z mechanizmów patologicznych C. acnes, któremu poświęca się coraz więcej uwagi, jest zdolność do tworzenia biofilmu, co zwiększa właściwości adhezyjne korneocytów i prowadzi do rozwoju mikrozaskórników [4]. Biofilm tworzony przez C. acnes odgrywa kluczową rolę jako fizyczna bariera ochronna, która utrudnia przenikanie skutecznych stężeń środków przeciwdrobnoustrojowych do jego wnętrza. Ta struktura społeczności bakteryjnej prowadzi także do zwiększonej oporności na antybiotyki, co sprzyja utrzymywaniu się przewlekłego stanu zapalnego [2]. Jednym z mechanizmów promujących osiągnięcie wysokiej gęstości populacji i następcze powstawanie biofilmu C. acnes jest tzw. quorum sensing – zjawisko umożliwiające komunikację między bakteriami oparte na produkcji, wykrywaniu i odpowiedzi na pozakomórkowe molekuły sygnałowe, zwane autoinduktorami [2]. Zaliczamy do nich m.in. autoinduktor 2 (AI-2), który jest dobrze scharakteryzowany i szeroko rozpowszechniony wśród kilku gatunków bakterii, w tym C. acnes. Modyfikacja zjawiska quorum sensing może zapobiegać nadmiernemu wzrostowi bakterii, w tym C. acnes i indukcji czynników wirulencji, bez stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania, które zabijają bakterie patogenne i komensalne [2, 8].

Z kolei Staphylococcus epidermidis, drugi najliczniejszy komponent mikrobioty skóry bogatej w gruczoły łojowe, odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu równowagi mikrobiologicznej poprzez produkcję kwasu bursztynowego, który selektywnie hamuje wzrost wirulentnych szczepów C. acnes. Ponadto S. epidermidis syntetyzuje lipopeptydowe surfaktanty o działaniu przeciwzapalnym oraz moduluje odpowiedź immunologiczną poprzez hamowanie produkcji IL-6 i TNF-α indukowanych przez C. acnes [9].

Ograniczenia tradycyjnych terapii i ich wpływ na mikrobiom

Terapia trądziku pospolitego zależy od nasilenia choroby. Dobranie skutecznego leczenia jest kluczowe nie tylko ze względu na oczekiwaną poprawę stanu skóry, lecz także z uwagi na wpływ na jakość życia i zdrowie psychiczne pacjentów.

W łagodnych postaciach wykorzystuje się przede wszystkim preparaty miejscowe, takie jak retinoidy, nadtlenek benzoilu, kwas azelainowy czy antybiotyki miejscowe. W cięższych przypadkach stosuje się terapię ogólnoustrojową, która obejmuje doustne antybiotyki (tetracykliny, makrolidy), u kobiet w wybranych przypadkach leczenie hormonalne lub izotretynoinę – najbardziej skuteczną, zwłaszcza w opornych i ciężkich przypadkach [10].

Długotrwała antybiotykoterapia niesie jednak za sobą istotne konsekwencje mikrobiologiczne. Badania prospektywne z zastosowaniem sekwencjonowania 16S rRNA wykazały, że 6-tygodniowa terapia doksycykliną prowadzi do niemal 2-krotnej redukcji C. acnes, ale jednocześnie powoduje znaczące zmiany w całym mikrobiomie skóry [11]. Kolejnym problemem jest wzrost oporności bakterii spowodowany nadużywaniem antybiotyków w praktyce klinicznej. Metaanaliza przeprowadzona przez Zhu i wsp., której celem była systematyczna ocena wskaźników oporności na antybiotyki izolatów C. acnes u pacjentów z trądzikiem pospolitym, ujawniła istotnie podwyższone wskaźniki oporności C. acnes na makrolidy i klindamycynę, szczególnie w Chinach, gdzie były one wyraźnie wyższe w porównaniu z innymi regionami [12]. Wskaźniki oporności C. acnes na tetracykliny, oceniane na 2,44% dla doksycykliny, pozostają nadal na stosunkowo niskim poziomie, co umożliwia dalsze stosowanie tetracyklin jako leków pierwszego wyboru w terapii trądziku [12]. Warto dodać, że badanie to potwierdziło także istotny wzrost oporności w czasie w przypadku lewofloksacyny, erytromycyny i klindamycyny [12].

Nadtlenek benzoilu (benzoili peroxydum – BPO) reprezentuje odmienną strategię terapeutyczną, działając jako silny środek utleniający, który wywiera efekt bakteriobójczy poprzez uszkodzenie błon komórkowych i kwasów nukleinowych [13]. W przeciwieństwie do antybiotyków BPO nie indukuje rozwoju oporności bakteryjnej, a ponadto wykazuje zwiększoną skuteczność wobec szczepów mniej wrażliwych na antybiotyki. Połączenie klindamycyny i BPO daje efekt addytywny w przypadku ponad połowy testowanych szczepów związanych z trądzikiem, zapobiega rozwojowi oporności w hodowlach C. acnes wielokrotnie eksponowanych na klindamycynę, może poprawić aktywność przeciwdrobnoustrojową wobec mniej wrażliwych szczepów C. acnes i ograniczyć rozwój oporności [13]. Analiza wpływu BPO na mikrobiom skóry ujawnia złożony obraz zmian mikrobiologicznych. 12-tygodniowa terapia BPO 5% prowadzi do znaczącej redukcji ogólnej różnorodności mikrobiologicznej oraz selektywnej eliminacji Cutibacterium [14]. Chociaż BPO może mieć dobrą skuteczność i zmniejszać oporność bakterii, często powoduje działania niepożądane, takie jak podrażnienie skóry i suchość, co znajduje odzwierciedlenie w pogorszeniu wskaźników bariery naskórkowej, takich jak przeznaskórkowa utrata wody (transepidermal waterl loss – TEWL) i nawilżenie warstwy rogowej naskórka (stratum corneum hydration – SCH) podczas terapii [14].

Retinoidy miejscowe (tretynoina, adapalen, tazaroten, izotretynoina) i ogólne działają poprzez normalizację keratynizacji oraz modulację procesów zapalnych. Wpływ miejscowego i ogólnoustrojowego stosowania retinoidów na mikrobiologiczną aktywność skóry nie jest jeszcze w pełni poznany [15]. Badanie przeprowadzone przez Opricę i wsp. wykazało, że izotretynoina ma większą skuteczność przeciwdrobnoustrojową w redukcji liczebności C. acnes niż tetracykliny [16]. Z kolei w przeglądzie Lam i wsp. analizującym terapię izotretynoiną stwierdzono znaczące zmiany w różnorodności bakteryjnej po leczeniu [15]. Ponadto obserwowany spadek różnorodności bakteryjnej podczas terapii miejscową tretynoiną sugeruje, że retinoidy stosowane miejscowo mogą wpływać na mikrośrodowisko skóry, powodując zmiany w składzie zasiedlających ją mikroorganizmów [15].

Innowacyjne strategie terapeutyczne oparte na modulacji mikrobioty

Nowoczesne badania podkreślają znaczenie terapii łączonych, które działają na różne mechanizmy choroby, oraz rozwoju terapii celowanych na modulację odpowiedzi zapalnej i wpływających na mikrobiotę skóry, a w szczególności ograniczających tworzenie biofilmu przez C. acnes [2]. W terapii trądziku coraz większą rolę odgrywają probiotyki, które poprzez wprowadzenie korzystnych szczepów bakterii mogą przywracać równowagę mikrobiologiczną skóry, hamować wzrost patogennych szczepów C. acnes oraz modulować lokalną odpowiedź zapalną. Prebiotyki z kolei, dostarczając substratów dla pożytecznych bakterii, wspierają ich rozwój i funkcje, co sprzyja poprawie stanu skóry i redukcji zmian trądzikowych [17].

Kolejną rewolucją w terapii miejscowej wydają się biotechnologiczne fitokompleksy. Dzięki osiągnięciom w biotechnologii roślinnej możliwe jest opracowanie innowacyjnych fitokompleksów opartych na kulturach komórek macierzystych roślin. W przeciwieństwie do tradycyjnych ekstraktów roślinnych biotechnologiczne lizaty komórkowe zawierają pełne spektrum bioaktywnych składników, w tym aminokwasy, lipidy, węglowodany, witaminy, minerały, antyoksydanty oraz czynniki wzrostu [2]. Fitokompleksy mają zdolność do modyfikacji zjawiska quo­rum sensing i przerwania pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego spowodowanego autoinduktorami, najczęściej poprzez enzymatyczną degradację powyższych molekuł sygnałowych [2]. Działanie takie, opisywane w literaturze jako quorum quenching, polega najczęściej na inaktywacji lub enzymatycznej degradacji cząsteczek sygnałowych przez laktonazy, acylazy, reduktazy i oksydazy. Opisano także mechanizmy polegające na hamowaniu syntezy cząsteczek sygnałowych, konkurencji z analogami receptorów cząsteczek sygnałowych i blokowaniu kaskad transdukcji sygnału [2].

Przełomowe badania kliniczne z zastosowaniem biotechnologicznego fitokompleksu zawierającego lizaty komórek macierzystych Camellia sinensis i Morinda citrifolia dostarczyły nowych dowodów na skuteczność strategii quorum quenching w leczeniu trądziku zarówno w zakresie zmian zlokalizowanych na skórze twarzy, jak i tułowia [2, 3]. C. sinensis wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwtrądzikowe poprzez hamowanie translokacji jądrowej NF-κB oraz redukcję produkcji cytokin prozapalnych (IL-6, IL-8, TNF-α, CXCL1). Dodatkowo wpływa na zmniejszenie zdolności tworzenia biofilmu przez C. acnes oraz doprowadza do inhibicji aktywności lipaz bakteryjnych. Komplementarnie do C. sinensis działa M. citrifolia. Blokuje przekazywanie sygnałów komunikacji międzybakteryjnej (quorum sensing), jednocześnie zapobiegając tworzeniu biofilmu i hamując proliferację C. acnes. Dzięki temu działaniu istotnie wpływa na przywrócenie homeostazy mikrobiologicznej skóry [2]. W badaniu klinicznym obejmującym 44 pacjentów z trądzikiem twarzy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego 8-tygodniowa terapia kremem-żelem zawierającym fitokompleks, niacynamid (4%) i kwas bursztynowy (2%) spowodowała redukcję C. acnes, co klinicznie przekładało się na redukcję zmian zapalnych, niezapalnych i zmniejszenie nasilenia trądziku w skali IGA. Dodatkowo zaobserwowano znaczące zmniejszenie wydzielania sebum (o 89%) oraz redukcję rumienia [2]. Podobne pozytywne rezultaty uzyskano w badaniu dotyczącym leczenia trądziku tułowia z zastosowaniem balsamu zawierającego ten sam fitokompleks [3].

Podsumowanie

Trądzik pospolity to choroba o wieloczynnikowej patogenezie, wymagająca podejścia holistycznego i często terapii złożonych, które pozwalają na skuteczne kontrolowanie objawów i zapobieganie powikłaniom, takim jak blizny. W świetle najnowszych danych naukowych i doświadczeń klinicznych przewiduje się, że przyszłość leczenia trądziku to indywidualizacja terapii, modulowanie mikrobioty i integrowanie działań mających na celu zachowanie homeostazy mikrobiologicznej skóry. W artykule omówiono aktualny stan wiedzy na temat znaczenia równowagi mikrobioty w leczeniu trądziku oraz przedstawiono skuteczność preparatów miejscowych i nowych strategii terapeutycznych opartych na jej modulacji, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu terapii miejscowych ma modyfikację zjawiska quorum sensing.

Piśmiennictwo

1. Eichenfield DZ, Sprague J, Eichenfield LF. Management of acne vulgaris. JAMA 2021; 326: 2055-2067.

2. De Lucas R, Martínez H, Nieto C i wsp. New clinical approach in facial mild–moderate acne: Re-stabilization of skin microbiota balance with a topical biotechnological phytocomplex. J Cosmet Dermatol 2024; 23: 3616-3627.

3. Guerra-Tapia A, Martínez H, Nieto C i wsp. A new topical biotechnological phytocomplex for truncal mild-moderate acne restores skin microbiota balance. Skin Res Technol 2024; 30: e13806. DOI: 10.1111/srt.13806

4. Mustari AP, Agarwal I, Das A i wsp. Role of cutaneous microbiome in dermatology. Indian J Dermatol 2023; 68: 303-312.

5. Carmona-Cruz S, Orozco-Covarrubias L, Sáez-de- Ocariz M. The human skin microbiome in selected cutaneous diseases. Front Cell Infect Microbiol 2022; 12: 834135. DOI: 10.3389/fcimb.2022.834135

6. Mias C, Mengeaud V, Bessou-Touya S i wsp. Recent advances in understanding inflammatory acne: Deciphering the relationship between Cutibacterium acnes and Th17 inflammatory pathway. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37 (Suppl. 2): 3-11.

7. Smythe P, Wilkinson HN. The skin microbiome: current landscape and future opportunities. Int J Mol Sci 2023; 24: 3950.

8. Cañellas-Santos M, Rosell-Vives E, Montell L i wsp. Anti-inflammatory and anti-quorum sensing effect of camellia sinensis callus lysate for treatment of acne. Curr Issues Mol Biol 2023; 45: 3997-4016.

9. Fournière M, Latire T, Souak D i wsp. Staphylococcus epidermidis and Cutibacterium acnes: Two major sentinels of skin microbiota and the influence of cosmetics. Microorganisms 2020; 8: 1752.

10. Szepietowski J, Kapińska-Mrowiecka M, Kaszuba A i wsp. Acne vulgaris: pathogenesis and treatment. Consensus of the Polish Dermatological Society. Dermatol Rev/Przegl Dermatol 2013; 99: 649-673.

11. Park SY, Kim HS, Lee SH i wsp. Characterization and analysis of the skin microbiota in acne: impact of systemic antibiotics. J Clin Med 2020; 9: 168.

12. Zhu C, Wei B, Li Y i wsp. Antibiotic resistance rates in Cutibacterium acnes isolated from patients with acne vulgaris: a systematic review and meta-analysis. Front Microbiol 2025; 16: 1565111. DOI: 10.3389/FMICB.2025.1565111/BIBTEX.

13. Okamoto K, Kanayama S, Ikeda F i wsp. Broad spectrum in vitro microbicidal activity of benzoyl peroxide against microorganisms related to cutaneous diseases. J Dermatol 2020; 48: 551-555.

14. Zhou L, Chen L, Liu X i wsp. The influence of benzoyl peroxide on skin microbiota and the epidermal barrier for acne vulgaris. Dermatol Ther 2022; 35: e15288. DOI: 10.1111/dth.15288.

15. Lam M, Hu A, Fleming P i wsp. The impact of acne treatment on skin bacterial microbiota: a systematic review. J Cutan Med Surg 2022; 26: 93-97.

16. Oprica C, Emtestam L, Hagstromer L i wsp. Clinical and microbiological comparisons of isotretinoin vs. tetracycline in acne vulgaris. Acta Derm Venereol 2007; 87: 246-254.

17. Fournière M, Latire T, Souak D i wsp. Staphylococcus epidermidis and Cutibacterium acnes: two major sentinels of skin microbiota and the influence of cosmetics. Microorganisms 2020; 8: 1752. DOI: 10.3390/MICROORGANISMS8111752.