Innowacyjne terapie w hematologii ►

W sesji pod tytułem „O innowacyjnych terapiach w hematologii” uczestniczyli:

• prof. Maria Bieniaszewska z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii GUMed, dziekan Wydziału Lekarskiego Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego,
• prof. Marcin Czech, prezes Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego, kierownik Zakładu Farmakoekonomiki Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie,
• prof. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu,
• prof. Marek Hus, kierownik Katedry i Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie,
• prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowa w dziedzinie hematologii, dyrektor Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie,
• Katarzyna Lisowska, prezes zarządu Fundacji Per Humanus,
• Mateusz Oczkowski, zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji w Ministerstwie Zdrowia.

Sesję moderował dr Jakub Gierczyński, ekspert rynku zdrowia.

Nagranie sesji poniżej, pod wideo dalsza część tekstu.

Prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowa w dziedzinie hematologii, dyrektor Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, w swoim wystąpieniu wprowadzającym do sesji przedstawiła aktualne uwarunkowania organizacyjne hematologii w Polsce.

– Mamy 50 ośrodków hematologicznych, w tym 21 ośrodków, które przeszczepiają autologiczne krwiotwórcze komórki macierzyste i 15 ośrodków przeszczepiających allogeniczne krwiotwórcze komórki macierzyste. Jeżeli chodzi o zasoby specjalistów, to mamy – zgodnie ze stanem na 31 grudnia ubiegłego roku – 618 specjalistów, co daje wskaźnik 1,68 na 100 tysięcy osób w populacji. Jest to wskaźnik niewystarczający. Moim zdaniem bezpiecznym wskaźnikiem byłoby 2,5–3 hematologa na 100 tysięcy – powiedziała ekspertka.

Dostęp do nowoczesnych terapii

Jak przekazała, w latach 2019–2023 w hematologii, zarówno nienowotworowej jak i nowotworowej zrefundowano łącznie 75 nowych cząsteczkowskazań, w tym terapię CAR-T u chorych na ostre białaczki limfoblastyczne i u chorych na chłoniaki. 2024 rok był równie dobry. To było 17 nowych cząsteczkowskazań w sumie w 9 chorobach hematologicznych, wśród nich były przeciwciała dwuswoiste. Rozszerzono również wskazania do terapii CAR-T u chorych na ostre białaczki limfoblastyczne oraz u chorych na chłoniaki.

– Jak wygląda obecny rok? Bardzo dobrze. Styczniowa lista refundacyjna to uzupełnienie terapii dla chorych na ostre białaczki szpikowe. Pierwsza linia leczenia to inhibitor IDH1 w połączeniu z azacydydyną dla chorych niekwalifikujących się do intensywnego leczenia. Chorzy na chłoniaki agresywne z komórek B to Loncastuximab Tesirine. Chorzy na chłoniaki strefy brzeżnej to zanubrutynib. W chorobie opornej nawrotowej chorzy z tym rozpoznaniem mają pierwszy innowacyjny lek od wielu lat – mówiła prof. Lech-Marańda.

Jak podkreśliła, kwietniowe refundacje dotyczyły przede wszystkim chorych na szpiczaka plazmocytowego. W 2024 roku było zrefundowane jedno przeciwciało dwuswoiste, a w kwietniu tego roku były dwa kolejne, bardzo podobne wskazania oraz różne też cele dla tych przeciwciał na komórkach szpiczakowych.

– Priorytety, jakie nam zostały na ten rok, które mam nadzieję uda nam się zrealizować, to terapie dla chorych na chłoniaki. Tutaj czekamy na nową terapię CAR-T – lizokaptagenem – która cechuje się jeszcze lepszą skutecznością i większym bezpieczeństwem. Czekamy także na rozszerzenie dostępu do terapii CAR-T dla chorych z pierwotną opornością, z wczesnym nawrotem, ale dla populacji niekwalifikujących się do autoprzeszczepienia – wyliczyła ekspertka.

Jak podkreśliła, środowisko oczekuje także dostępu do terapii CAR-T w zakresie chłoniaka grudkowego. Dla niedużej grupy chorych, ale w przypadku oporności na nowoczesne terapie, w tym przeciwciała dwuswoiste, terapia CAR-T jest jedyną szansą dla tych chorych.

Dostęp do diagnostyki i leczenia wspomagającego

Jak wskazała prof. Lech-Marańda, oprócz obszaru refundacyjnego bardzo ważnym elementem opieki hematologicznej nad pacjentami jest poprawa dostępności do diagnostyki i do leczenia wspomagającego.

– Mamy coraz więcej zachorowań na choroby hematologiczne. Dziedzina bardzo dynamicznie się rozwija, a chorzy są uleczeni coraz bardziej wyszukanymi, w większości lekami sprowadzanymi w ramach programów lekowych. Konieczne jest, aby optymalnie wykorzystać przeznaczane na to środki finansowe. Istnieje ogromna potrzeba opracowania warunków zabezpieczenia zdrowotnego, żeby te środki i ograniczone zasoby kadrowe w jak najlepszy sposób wykorzystać. Powstał projekt rozwiązań organizacyjnych, które mają zapewnić kompleksowo koordynowaną opiekę hematologiczną dla polskich pacjentów hematoonkologicznych – przekazała ekspertka.

– W obszarze diagnostyki mamy kilka palących potrzeb. Przede wszystkim kwalifikacja do zakresu świadczeń gwarantowanych badań immunofenotypowych, umożliwienie finansowania świadczeń w zakresie leczenia ciężkich infekcji bakteryjnych bakteriami wielelekoopornymi, infekcji grzybiczych i wirusowych u chorych na nowotwory krwi i zabezpieczenie leczenia powikłań po terapii CAR-T – przede wszystkim powikłań immunologicznych. Istotny jest też dostęp do możliwości rozliczania badań genetycznych na poziomie ambulatoryjnej opieki specjalistycznej oraz zmiany w pakiecie onkologicznym w zakresie nowotworów krwi – dodała.

Prof. Lech-Marańda wyraziła nadzieję, że prace nad umieszczeniem nowotworów hematologicznych w projekcie e-DiLO, ponowną wycenią ryczałtów diagnostycznych, pilotażem Krajowej Sieci Hematologicznej będą kontynuowane.

– To jest odpowiedź na potrzebę zabezpieczenia zdrowotnego dla pacjentów z nowotworami krwi. Celem jest zwiększenie wykrywalności, właściwej kwalifikacji do leczenia i w konsekwencji obniżenie umieralności, wydłużenie całkowitego przeżycia chorych hematologicznych – podkreśliła ekspertka.

Zbliżamy się do „złotego” modelu

Jak podkreślił Mateusz Oczkowski, zastępca dyrektora Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji w Ministerstwie Zdrowia, każde obwieszczenie dotyczące refundacji obfituje we wskazania w zakresie hematoonkologii.

– Widać, że dodawanie terapii w kolejnych liniach leczenia uwalnia potencjał kolejnych wniosków refundacyjnych. Obecnie w zakresie schorzeń hematologicznych w procesie mamy siedem leków. Czy to za mało? Co spowodowało. że nie są składane nowe wnioski? Może dlatego, że dużo mieliśmy ich w poprzednich obwieszczeniach? Na razie czekamy na nowe aplikacje. Trzy terapie CAR-T, o których mówiła prof. Lech-Marańda, są obecnie w procesie. Spodziewam się, że przy okazji każdego kolejnego spotkania hematoonkolodzy będą dodawać potrzebę wdrażania kolejnych innowacyjnych terapii do systemu refundacyjnego i ten „pociąg” nigdy się nie zatrzyma, a my nie możemy z niego wysiąść. Musimy to dobre tempo wdrażania innowacyjnych terapii utrzymać – mówił dyrektor.

Jak podkreślił, w Polsce zbliżamy się do złotego modelu, nałożonego przez Dyrektywę Przejrzystości – procedowania wniosku refundacyjnego. W Polsce obecnie ten czas wynosi już 190 dni w zakresie innowacyjnych leków.

– Niestety, wiele nadal pozostaje do życzenia, w zakresie czasu oczekiwania na złożenie wniosku przez innowacyjne firmy. Cała nowelizacja ustawy o refundacji jest poświęcona właśnie temu, żeby te wnioski były składane szybciej, wcześniej. Wszelkie jej elementy związane są z takim funkcjonowaniem, aby były one uzgadniane nawet przed złożeniem wniosku, żebyśmy mogli tworzyć plany refundacyjne, planować nasz budżet, pracę – wyjaśnił dyrektor Oczkowski.

– Jestem optymistą. Zajmując się legislacją często powtarzam, że ustawy wygrywa się sojusznikami, a nie pomysłami. Zatem potrzeba więcej sojuszników, więcej głosów o tym, że to jest potrzebne i myślę, że nawet niezależnie od władzy, kto podpisuje ustawę, merytoryka i pomysły obronią się swoją treścią – podkreślil ekspert.

Efekt ciężkiej pracy

Jak zaznaczył prof. Marcin Czech, były wiceminister zdrowia, prezes Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego i kierownik Zakładu Farmakoekonomiki Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie, w zakresie refundacji po stronie Ministerstwa Zdrowia te decyzje są podejmowane bardzo sprawnie. Różnica 10 dni między 180 w ideale a 190 w Polsce to już prawie nic.

– Przypomnę tylko, że wcześniej ten czas wynosił kilkaset dni. Teraz piłka jest po stronie komercyjnych podmiotów. Partnerzy komercyjni powinni traktować Polskę tak jak rynki Europy Zachodniej. Znam firmy, które składają wniosek refundacyjny tego samego dnia w całej Europie i to jest to, do czego wszystkie te systemy dojrzałe powinny dążyć. Dla pacjenta hematoonkologicznego liczy się czas i decyzja, która być może będzie ratowała życie naszym polskim pacjentom – powiedział.

Jak dodał prof. Czech, cieszy, że Ministerstwo Zdrowia stara się aktywnie prowadzić politykę lekową, przypominając firmie, że wniosek o refundację powinna złożyć.

– To jest aktywne prowadzenie polityki lekowej, na czym zależy płatnikowi publicznemu – na zagospodarowaniu jeszcze tych „wysp”, które zostały w sferze niezaspokojonej potrzeby medycznej w onkologii – zauważył ekspert.

Nowe terapie definiują sposoby leczenia pacjentów

Jak mówiła prof. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, terapie celowane, terapie ukierunkowane molekularnie, które dzisiaj stosujemy, dotyczą przede wszystkim białaczek, tak naprawdę wyznaczają drogę jednokierunkowo. Definiują w pewnym sensie sposoby leczenia pacjentów, u których terapia zawodzi. Na nowo definiują grupy ryzyka i wskazania do leczenia.

– Jeżeli weszliśmy raz na tę drogę, to nie można z niej w żaden sposób zejść. Jeśli popatrzymy na terapię CAR-T, pani profesor Lech-Marańda wymieniła terapie, na które teraz bardzo czekamy. Mając już doświadczenie, i to nie małe, w zakresie prowadzenia terapii CAR-T, przygotowałam statystykę. Obecnie mamy zaakceptowane 364 wnioski, jeżeli chodzi o leczenie pacjentów na chłoniaki, głównie agresywne, ale nie tylko, oraz 60 procedur w ostrych białaczkach limfoblastycznych, zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Mówię o procedurach, które zostały zaaprobowane w programach lekowych – wyliczyła prof. Gil.

– Popatrzmy jednak na szpiczaka plazmocytowego. Postęp, który się dzieje w obrębie jego leczenia pokazuje nam, że terapia CAR-T jest niezbędna również w tym procesie. Powiedziałabym, że w tej chwili leki, które są terapią CAR-T w szpiczaku plazmocytowym, wchodzą już w algorytmy postępowania i algorytmy leczenia – dodała.

Jak przekonywała, jest to, w określaniu kolejności priorytetów, największa potrzeba, ponieważ żadnego pacjenta dzisiaj w tym zakresie za pomocą terapii CAR-T nie można leczyć, z wyjątkiem badań klinicznych, które mają zwykle małą grupę pacjentów, po kilku na jeden ośrodek, a zapotrzebowanie jest olbrzymie.

– Tylko w naszym ośrodku mamy pod opieką ponad 700 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Z punktu widzenia tej formy leczenia szpiczaka plazmocytowego bardzo nam zależy na rozszerzeniu terapii w odniesieniu do chłoniaków agresywnych o pacjentów, których dotychczas definiowaliśmy jako pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia. Myślę, że cały świat się nauczył, Europa również, ale my też zobaczyliśmy, że to jest kategoria pacjentów, którzy zyskają na terapii CAR-T, może nawet bardziej niż na dostępnych terapiach. Także pacjenci z chłoniakiem grudkowym w określonych liniach leczenia też wymagaliby tej terapii – stwierdziła prof. Gil.

Wyzwania w zakresie niedokrwistości i mielofibrozy

Jak wyjaśniała prof. Maria Bieniaszewska z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantologii, dziekan Wydziału Lekarskiego Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, mielofibroza należy do nowotworów mieloproliferacyjnych, przewlekłych.

– To nowotwory od nie tak dawna, bo w 2005 roku zakwalifikowano je do tej grupy. Więc to nie jest długa historia, a też i leczenie ich nie jest tak spektakularnym sukcesem jak np. terapia CAR-T. W tej grupie mieszczą się oprócz mielofibrozy nadpłytkowość samoistna i czerwienica prawdziwa. Podejście do tych nowotworów mieloproliferacyjnych zawsze jest takie, że są to nowotwory, które zbliżają się w swoim przebiegu do długości przeżycia populacyjnej. Tak jednak nie jest. Podejście do przewlekłych nowotworów, poza przewlekłą białaczką szpikową, którą świetnie leczymy, powinno się zmienić. Wśród nich mielofibroza zajmuje szczególne miejsce. Choroba, która może objawiać się wieloma różnymi przejawami klinicznymi, z których najcięższe do zniesienia dla pacjenta są oczywiście cytopenie, w tym niedokrwistość – mówiła specjalistka.

Jak podkreśliła, ma to ogromne znaczenie w zakresie organizacji opieki nad pacjentem. Zapewnieniu przewlekłej opieki, przewlekle choremu, który wymaga na przykład przytoczeń, jest ogromnym wyzwaniem, bo nie wszyscy pacjenci mieszkają w pobliżu ośrodków klinicznych czy w pobliżu dużych szpitali, które oferują opiekę w trybie dziennym.

– To, co oferujemy tym pacjentom, szczególnie tym, którzy nie kwalifikują się do transplantacji, to głównie leczenie objawowe. Od kilku lat dysponujemy pierwszym inhibitorem kinazy janusowej, który pozwolił nam skutecznie redukować objawy, ale nie u wszystkich i nie przewlekle niestety. Jednak jest to ogromna ulga dla pacjentów, którzy wyniszczają się i mają objawy ogólne z powodu mielofibrozy. Pozostała niezaadresowana potrzeba cytopenii w przebiegu tej choroby, czyli tych pacjentów, którzy są po pierwsze z niedokrwistością, a co więcej mogą być zależni od przetoczeń. W ostatnim okresie pojawił się inhibitor JAK, który zaoferował nadzieję na to, że uda nam się również tym pacjentom przynieść pewną ulgę w ich dolegliwościach. Do takich leków należy momelotynib i myślę, że dla pacjentów możliwość refundacji tego leku będzie ogromnym postępem w leczeniu – podkreśliła prof. Bieniaszewska.

Z perspektywy pacjentów

Jak zaznaczyła Katarzyna Lisowska, prezes zarządu Fundacji Per Humanus, pacjenci oczekują na refundację wszystkich innowacyjnych terapii, zwłaszcza tych stosowanych w chorobach rzadkich, które są skuteczne i przynoszą poprawę jakości życia. Takim bardzo oczekiwanym lekiem przez pacjentów cierpiących na mielofibrozę jest momelotinib.

– Zrobiłam ankietę, w której pytałam tych, którzy byli już przeleczeni fedratynibem i Jakavi. Tylko od wczoraj zgłosiło się 40 osób, przekonujących, że dla nich jest potrzebny momelotynib. Nie ukrywam, że jest to lek także dla mojego męża, który choruje od 15 lat, i dlatego zaangażowałam się tak bardzo w działania na rzecz chorych na mielofibrozę. Czekam, czekam i jeszcze raz czekam na refundację tego leku – stwierdziła.

– W przypadku ATTP nowy lek został już zrefundowany. Mamy grupę wsparcia dla tych pacjentów, pytamy o ich potrzeby i staramy się im pomóc. Dzisiaj taką niezaspokojoną potrzebą jest dostęp do leku na wrodzoną zakrzepową plamicę małopłytkową. Pacjenci opowiadają o tym, że musiało umrzeć ich rodzeństwo, żeby ktoś rozpoznał u nich tę chorobę. Aż 90 proc. pacjentów z nierozpoznaną chorobą umiera – dodała.

– My, pacjenci, przede wszystkim chcemy, żeby lekarze, eksperci mieli ogromny wachlarz do leczenia nas lekami nowej generacji. I wszystko zawsze robimy, żeby zabiegać o to razem. Bo chyba nasz głos jest pomocny – podkreśliła prezes Lisowska.

Nocna napadowa hemoglobinuria

Jak mówił prof. Marek Hus, kierownik Katedry i Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, nocna napadowa hemoglobinuria jest ultrarzadką chorobą, z którą lekarze mierzą się od lat, ale od 2018 roku udało się w niej złapać „byka za rogi”. Wtedy lekarze otrzymali narzędzie do tego, żeby zatrzymać proces niszczenia krwinki czerwonej i całej fali zdarzeń, które wynikają z faktu hemolizy wewnątrznaczyniowej, która jest zdefiniowana poprzez problem genetyczny, ujawniający się w każdym wieku, ale dominujący u młodych osób.

– Problem ten powoduje, że wszystkie krwinki mają błąd na swojej powierzchni. Krwinka czerwona jest szczególnie narażona na ciągły atak układu dopełniacza, który jest tą częścią wrodzoną, z którą się rodzimy, bardzo konserwatywną, która odpowiada za obsonizację, fagocytozę, niszczenie tego, co nas z zewnątrz chce zaatakować, za pewną integrację z systemem, który nabywamy jako rozwijający się organizm, jeśli mówimy o układzie immunologicznym. W końcu usuwa to, co jest niepotrzebne – wyjaśnił prof. Hus.

– Układ dopełniacza jest nam bardzo potrzebny, ale w nocnej napadowej hemoglobinurii jest nadaktywny, działa prawidłowo, tylko jesteśmy bezbronni, bo nie mamy pewnych białek, które chronią nas w krwinkach czerwonych przed jego atakiem. Do 2018 roku leczenie, które proponowaliśmy pacjentom, było wyłącznie leczeniem objawowym. Był to ogromny problem, dlatego że to pięcioletnie przeżycie kończyło się śmiercią około 35 chorych, u których rozpoznana była ta choroba. Największym problemem w tej chorobie jest zakrzepica, która ujawnia się w bardzo nietypowych miejscach i często powoduje trwałe, nieodwracalne szkody, wiodące do wyniszczenia organizmu i w konsekwencji do śmierci – dodał ekspert.

Jak wskazał, od 2018 roku jest inaczej. Jest ekulizumab, który w ramach programu lekowego B96 trafił do ośrodków diagnozujących nocną napadową hemoglobinurię. Od 2023 roku dysponujemy nowym konstruktem immunologicznym, nowym przeciwciałem – rawulizumabem. To jest białko, które jest zbudowane tak jak ekulizumab, z pewnymi poprawkami, które powodują, że jego okres półtrwania jest bardzo długi. Zamiast dwóch podań w miesiącu pacjent dostaje jedno raz na dwa miesiące. W związku z tym to jest zupełnie inna bajka dla chorych, szczególnie dla bardzo młodych, aktywnych osób, które do tej pory musiały być pięćdziesiąt kilka razy w ośrodku, aby otrzymać lek podawany dożylnie.

– Rawulizumab jest świetny, ale widzimy, oceniając to, co dzieje się w Polsce i Europie, że nie do końca efektywność terapii opartej na inhibitorach C5 jest taka znakomita, chociaż ratuje życie, zabezpiecza przed zakrzepicą – jednak nie do końca spełnia nasze oczekiwania w pewnej niemałej grupie pacjentów, których jest 40–50. Jeśli popatrzymy na dane wynikające z badań oceniających w czasie rzeczywistym w grupach nieopartych na badaniach klinicznych, tylko w ośrodkach, które dysponują dużym spojrzeniem na terapię nocnej napadowej hemoglobinurii, to 60 proc. pacjentów niestety ma bardzo kiepską jakość życia, ma permanentne zmęczenie i nie daje sobie rady z codziennością. Wśród nich 30 proc. wypada z rynku pracy, jest skazana na pomoc socjalną – mówił prof. Hus.

Jak przekazał, na szczęście krajobraz terapeutyczny w zakresie nocnej napadowej hemoglobinurii został uzupełniony o pierwszy inhibitor C3, którym jest pegcetacoplan. Lek podawany dwa razy w tygodniu w specjalnych warunkach, w specjalny sposób, przy pomocy pompy, którą pacjent otrzymuje i z którą już po miesiącu jedzie do domu.

– Konstruktem, o którym marzę, żebyśmy mogli go nałożyć na działanie długo działającego inhibitora C5, który zabezpiecza nas znakomicie przed hemolizą wewnątrznaczyniową i powoduje, że nie jesteśmy zagrożeni procesem zakrzepicy, jest danicopan. Tabletka oddziałuje na wczesnych etapach aktywacji układu dopełniacza. To jest znakomite rozwiązanie, powodujące, że z jednej strony mamy bardzo długą kontrolę nad procesem hemolizy wewnątrznaczyniowej, a z drugiej strony lek jest tabletką, którą można podać trzy razy dziennie, a modyfikując dawkę, zapobiegamy hemolizie zewnątrznaczyniowej – wyjaśnił prof. Hus.

Innowacyjne leki wyznaczają nowe ścieżki

– Dzięki nowym terapiom czasami poznajemy mechanizmy schorzeń i w konsekwencji poszukujemy nowych rozwiązań. To jest wręcz udowodnione w nocnej napadowej hemoglobinurii, ale myślę, że także w mieloproliferacjach, o których również mówiła pani profesor Bieniaszewska – zaznaczyła prof. Gil.

Podsumowując dyskusję, prof. Lech-Marańda wyraziła życzenie, żeby tempo refundacji leków utrzymywało się takie jak dotychczas. Żeby z każdej listy refundacyjnej lekarze mogli cieszyć się wspólnie z pacjentami, a na zmiany refundacyjne udało się nałożyć zmiany systemowe, rozszerzenie koszyka świadczeń gwarantowanych.

– Żebyśmy mieli jednak nie wiem jak dużo doskonałych leków – jeżeli nie we wszystkich ośrodkach będzie dostęp sprawnej do diagnostyki, to pacjenci cały czas będą zbyt długo czekać na rozpoczęcie leczenia. Kwestia organizacji i zabezpieczenia opieki hematologicznej w Polsce, czyli pilotaż w Krajowej Sieci Hematologicznej, to najtrudniejsze wyzwania, jakie są przed nami – podkreśliła prof. Lech-Marańda.