Czy allogeniczne komórki STAR-T to przełom w leczeniu tocznia?

Autologiczne terapie komórkowe CAR-T, choć skuteczne w leczeniu nowotworów i niektórych chorób autoimmunologicznych, są ograniczone przez skomplikowany proces produkcyjny i bardzo wysokie koszty. W odpowiedzi na te wyzwania opracowano YTS109 – „uniwersalną”, allogeniczną terapię komórkową nowej generacji. W opublikowanym w „Nature Medicine” badaniu klinicznym oceniono jej skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie postacią tocznia rumieniowatego układowego (TRU) z zajęciem nerek.

Produkt leczniczy YTS109 to allogeniczne limfocyty T, które poddano zaawansowanej inżynierii genetycznej. Za pomocą metody CRISPR-Cas9 dokonano wyłączenia (knock-outu) pięciu kluczowych genów (TRAC, PD1, HLA-A, HLA-B oraz CIITA), aby uczynić je „niewidzialnymi” dla układu odpornościowego biorcy, zapobiec ich odrzuceniu oraz GVHD. Następnie, w miejsce jednego z tych genów (TRAC) precyzyjnie wbudowano syntetyczny receptor (STAR), który naprowadza komórki T na docelowe komórki B (poprzez antygen CD19). W ramach badania pięciu pacjentów z ciężkim, opornym na leczenie TRU i toczniowym zapaleniem nerek (po przygotowawczej limfodeplecji) otrzymało pojedynczą infuzję tak przygotowanych komórek.

Terapia YTS109 okazała się bardzo dobrze tolerowana. U pacjentów obserwowano jedynie łagodny zespół uwalniania cytokin (CRS). Co niezwykle ważne, nie stwierdzono żadnych objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Skuteczność kliniczna była imponująca: wszyscy pacjenci osiągnęli główny cel badania, czyli odpowiedź na leczenie po 3 miesiącach, która utrzymywała się do 6. miesiąca obserwacji. U czterech z pięciu chorych uzyskano szybką i trwałą redukcję aktywności choroby, a u wszystkich znacząco poprawiła się jakość życia. Co kluczowe, biopsje nerek wykonane po terapii potwierdziły ustąpienie stanu zapalnego i strukturalną regenerację tkanki nerkowej.

Terapia allogenicznymi komórkami YTS109 doprowadziła do „resetu” immunologicznego i remisji klinicznej u pacjentów z ciężkim, opornym na leczenie toczniem. Po raz pierwszy w tego typu interwencji obserwowano strukturalną odbudowę uszkodzonej nerki. Wyniki te sugerują, że YTS109 może stać się przełomową, gotową do użycia („off-the-shelf”) opcją terapeutyczną dla najciężej chorych pacjentów z TRU – z uwagi na małą grupę badaną terapia wymaga jednak dalszej, starannej walidacji.