Depresja – jak diagnozować i leczyć w praktyce lekarza rodzinnego

Wprowadzenie

Depresja to poważne zaburzenie psychiczne, które dotyka coraz więcej osób na całym świecie. Wzrost zachorowań obserwujemy także w Polsce. Według oficjalnych szacunków Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) w Polsce na depresję choruje ok. 1,2 mln osób. Badanie EZOP II przeprowadzone w latach 2018–2021 wskazuje, że 3,85% Polaków zmaga się z depresją, co przekłada się na ok. 1,5 mln osób. W 2021 r. świadczenia z rozpoznaniem głównym lub współistniejącym depresji udzielono 682 tys. pacjentów, z czego najwięcej w grupie wiekowej od 55 do 64 lat. W tym samym roku zrealizowano recepty na refundowane leki przeciwdepresyjne dla 1,5 mln osób, co stanowi wzrost o 59% (!) w porównaniu z rokiem 2013.

Depresja może dotknąć każdego, niezależnie od wieku, płci czy środowiska życia [1]. Nieleczone zaburzenia depresyjne niosą za sobą poważne konsekwencje dotyczące nie tylko konkretnego chorego i jego najbliższych, ale całego społeczeństwa, bo wpływają m.in. na możliwość podjęcia pracy zawodowej. W 2023 r. z powodu dużej depresji odnotowano 374 tys. zwolnień lekarskich, a liczba orzeczeń lekarskich dla celów rentowych wyniosła 2,9 tys.

Teorie powstawania depresji [2–4]

Nadal nie ustalono jednej teorii powstawania zaburzeń depresyjnych. Współczesna medycyna jest nastawiona na pojmowanie tematu wielopłaszczyznowo, a czynników wywołujących chorobę poszukuje się na różnych polach: biologicznym, psychologicznym, socjologicznym [5].

• Najpowszechniejsze teorie:
  • teoria neurochemiczna (biochemiczna):
  » monoaminowa – jedna z najstarszych teorii, która sugeruje, że depresja jest wynikiem zaburzeń w równowadze neuroprzekaźników w mózgu, takich jak serotonina, noradrenalina i dopamina. Niedobory w zakresie tych substancji chemicznych mogą prowadzić do objawów depresyjnych;
  » zmiany neuroplastyczności mózgu – związana bezpośrednio z teorią zapalną depresji. Według tej teorii zwiększony poziom cytokin prowadzi do indukowania uwalniania kwasu glutaminowego i w konsekwencji zwiększenia przekaźnictwa glutaminergicznego, czego ważnym końcowym efektem jest zwiększona produkcja wolnych rodników. Istotnym skutkiem działania nasilonego przekaźnictwa glutaminergicznego jest również obniżona produkcja czynnika wzrostu neuronów (brain derived neurotrophic factor – BDNF). W konsekwencji otrzymujemy zwiększone przekaźnictwo glutaminergiczne oraz obniżone stężenie BDNF. Wyżej wymienione czynniki prowadzą do zmian w plastyczności neuronalnej w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym do nieprawidłowego funkcjonowania niektórych obszarów mózgu, takich jak ciało migdałowate, hipokamp i kora przedczołowa;
  • teoria transdukcji sygnału społecznego w depresji – koncepcja, która stara się wyjaśnić, jak zaburzenia w przetwarzaniu sygnałów społecznych (np. stresujących wydarzeń, konfliktów społecznych, sytuacji geopolitycznej, wymogów związanych ze statusem społecznym czy wyglądem) mogą się przyczyniać do rozwoju depresji;
  • teoria genetyczna – istnieje wiele dowodów na to, że depresja może mieć podłoże genetyczne. Osoby, których bliscy mają historię depresji, są bardziej narażone na jej rozwój. Geny wpływają na funkcjonowanie neuroprzekaźników i struktur mózgu, co może predysponować do zachorowania;
  • teorie psychologiczne – teoria psychodynamiczna, teoria behawioralna, teoria poznawcza (kognitywna). Każda z teorii powstawania depresji w zależności od szkoły psychoterapeutycznej opiera się na odmiennych doświadczeniach poszczególnych pacjentów. Wymienione teorie mówią m.in. o nieświadomych konfliktach wewnętrznych mających początek w dzieciństwie, reakcji na traumę, braku pozytywnych doświadczeń czy negatywnych schematach myślowych.

Depresja współcześnie – dlaczego częściej chorujemy?

Depresja po raz pierwszy została opisana już przez Hipokratesa (ok. 460–370 r. p.n.e.), który nazywał ją melancholią. Mimo że choroba jest znana od dawna, niepokojący jest gwałtowny przyrost zachorowań. W ostatnich latach organizacje prozdrowotne oraz Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) alarmują o wzroście zachorowań sięgającym nawet 26%.

Specjaliści w zakresu zdrowia psychicznego i publicznego wskazują szereg przyczyn, z których każda jest równie istotna. Należą do nich stres i presja życia codziennego. Współczesny tryb życia wiąże się z szybkim i zmiennym tempem, presją osiąg­nięć na polu zawodowym i prywatnym, poczuciem zagrożenia z uwagi na sytuację polityczną i gospodarczą. Gnająca inflacja, konflikt zbrojny w sąsiadującym kraju, zagrożenie bezrobociem czy klęskami żywiołowymi to dodatkowy, realny stresor, często niedający się modyfikować za pomocą pozytywnych przekonań („przecież nic takiego się nie wydarzy”). Dodatkowo spotykamy się z przebodźcowaniem dopaminerigcznym [6]. Każdego dnia jesteśmy zmuszani do przetwarzania ogromnej ilości sygnałów, często jednocześnie. Korzystając z social mediów, dobrowolnie wystawiamy się na stałą ocenę, nakładamy na siebie obowiązek „idealnego” życia i nienagannego wyglądu. Brak spełnienia tych „wymogów” może prowadzić do odrzucenia, wpływać na samopoczucie, a ostatecznie powodować izolację społeczną. „Z telefonem przyklejonym do ręki” zaniedbujemy higienę snu, co prowadzi do jego deficytu w zakresie jakościowym i ilościowym. Jednocześnie odmawiamy sobie możliwości odpoczynku, pozostając w stałym poczuciu napięcia.

Mimo to jesteśmy coraz bardziej świadomymi jednostkami, które potrafią określić swój dobrostan już nie tylko somatyczny, lecz także emocjonalny. Choroby psychiczne, w tym depresja, przestają być czynnikiem stygmatyzującym, dzięki czemu chorzy są bardziej skłonni do szukania pomocy i otwartego mówienia o swoich problemach. Niepokojącym trendem może się okazać „nadrozpoznawalność” zaburzeń psychicznych u młodych ludzi, ponieważ udział w terapii czy opieka psychiatryczna są swego rodzaju modą.

Przy szukaniu przyczyn związanych z nastrojem musimy pamiętać o bardzo ważnym aspekcie hormonalnym [7, 8]. Zmiany hormonalne są domeną kobiet – wiążą się nie tylko z dorastaniem, lecz także z regulacją cyklu miesięcznego. Szczególnie ważne są te związane z ciążą, połogiem, menopauzą. Zmiany w poziomie hormonów, zwłaszcza estrogenów i progesteronu, mają istotny wpływ na nastrój i zdrowie psychiczne.

Mężczyźni w okresie andropauzalnym także są bardziej narażeni na zachorowanie.

Zaburzenia gospodarki hormonalnej tarczycy, zwłaszcza jej niedoczynność, to kolejny czynnik mogący leżeć u podłoża zmian afektywnych. Podejrzewając zaburzenia depresyjne lub stawiając taką diagnozę, bezwzględnie powinniśmy wykluczyć zmiany na tle niedoborów fT3 i fT4.

Poszukując szczęścia w życiu i równowagi psychicznej, pacjenci często zaczynają nie od porady lekarskiej czy psychologicznej, ale od „samoleczenia”. W celu poprawy nastroju, hedonii czy ułatwienia zasypiania sięgają po alkohol lub inne substancje psychoaktywne, które w działaniu krótkotrwałym wywołują pożądany efekt, jednak długoterminowo powodują jedynie wzmożenie problemu zdrowotnego, a w końcowym efekcie mogą prowadzić do uzależnień i szeregu chorób somatycznych.

Wzrost liczby przypadków depresji jest więc wynikiem zarówno zmian w stylu życia, jak i w poprawie diagnozowania choroby. Współczesna depresja jest wynikiem kombinacji wielu elementów, a jej leczenie wymaga podejścia holistycznego, uwzględniającego zarówno aspekty biologiczne, jak i psychologiczne oraz społeczne.

Kryteria diagnostyczne depresji w ICD-11 [9, 10]

Przed nami czas dużych zmian. Już wkrótce będziemy musieli zapomnieć o ICD-10 i zacząć używać nowej klasyfikacji ICD-11.

Diagnostyka depresji według ICD-11 opiera się na szczegółowych kryteriach, które uwzględniają objawy, czas ich trwania oraz wpływ na codzienne funkcjonowanie. Depresja w ICD-11 jest sklasyfikowana jako zaburzenie afektywne.

• Epizod depresyjny może być zdiagnozowany, jeśli występują następujące objawy:
  • objawy podstawowe:
  » obniżony nastrój przez większą część dnia, niemal codziennie, przez co najmniej 2 tygodnie – osoba czuje się smutna, przygnębiona, bez nadziei;
  » utrata zainteresowań albo przyjemności w większości codziennych aktywności (tzw. anhedonia), czyli brak radości z rzeczy, które wcześniej sprawiały przyjemność;
  • objawy dodatkowe – przynajmniej 4 z poniższych objawów muszą występować przez większość dnia i wpływać na funkcjonowanie:
  » zmniejszona energia, zmęczenie, uczucie wyczerpania;
  » poczucie bezwartościowości, nadmierne poczucie winy lub samokrytycyzm;
  » trudności w koncentracji, podejmowaniu decyzji, myślenie staje się wolniejsze;
  » zaburzenia snu (np. bezsenność lub nadmierna senność);
  » zmiany apetytu i wagi (utrata lub przyrost masy ciała);
  » myśli o śmierci, myśli lub próby samobójcze.

Objawy muszą występować przez co najmniej 2 tygodnie. Krótsze epizody mogą być uznane za przemijające problemy emocjonalne, a nie pełnoobjawową depresję.

• Inne kryteria:
  • zmiany w funkcjonowaniu – objawy muszą powodować znaczne zakłócenia w życiu zawodowym, społecznym lub rodzinnym;
  • wykluczenie innych przyczyn, takich jak:
  » zaburzenia wynikające z nadużywania substancji (alkohol, narkotyki);
  » inne zaburzenia psychiatryczne (np. zaburzenia lękowe);
  » problemy zdrowotne, takie jak choroby przewlekłe, które mogą powodować objawy depresyjne (np. zaburzenia hormonalne, choroby serca).

ICD-11 przewiduje różne podtypy depresji w zależności od charakterystyki objawów i ich nasilenia.

• Oto niektóre z nich:
  • depresja łagodna – objawy są obecne, ale nie uniemożliwiają funkcjonowania w życiu codziennym;
  • depresja umiarkowana – objawy są bardziej intensywne, mogą znacząco wpłynąć na codzienne funkcjonowanie;
  • depresja ciężka – objawy są bardzo nasilone, osoba może mieć trudności z wykonywaniem podstawowych czynności, może pojawić się ryzyko samobójcze;
  • depresja z objawami psychotycznymi – może wystąpić w przypadkach depresji ciężkiej z towarzyszącymi objawami psychotycznymi, takimi jak halucynacje, urojenia.

Podsumowując – zgodnie z ICD-11 diagnoza depresji opiera się na występowaniu charakterystycznych objawów (obniżony nastrój, utrata przyjemności z życia, zmiany w koncentracji, energii i zachowaniach) oraz ich wpływie na codzienne funkcjonowanie.

Narzędzia pomocnicze w diagnozowaniu zaburzeń depresyjnych

Jednym z bardziej przydatnych narzędzi w praktyce lekarskiej są skale pomocnicze. W przypadku zaburzeń depresyjnych dobrym rozwiązaniem może okazać się skala PHQ-9, w której badany zaznacza odpowiedzi od 0 do 3 w zależności od częstości występowania danego objawu w ciągu ostatnich 2 tygodni (załącznik 1). W badaniach walidacyjnych kwestionariusza w grupie pacjentów POZ ustalono następujące zakresy nasilenia depresji: 0–4 pkt – brak depresji, 5–9 pkt – łagodna depresja, 10–14 pkt – umiarkowana depresja, 15–19 pkt – umiarkowanie ciężka depresja, 20–27 pkt – ciężka depresja. Według wytycznych amerykańskich [11], jeśli wynik wynosi > 15 pkt, należy zapisać lek i ewentualnie skonsultować pacjenta, jeśli wynik wynosi > 20 pkt, należy skonsultować pacjenta i zapisać lek.

Wyniki PHQ-9 wykazywały silną korelację z rezultatami w skali Becka oraz w skali depresji Hamiltona. W badaniach walidacyjnych najlepsze połączenie czułości i swoistości, odpowiednio 82% i 89%, osiąg­nięto dla punktu odcięcia na poziomie 12. Oznacza to, że wymienioną czułość i swoistość w diagnozie epizodu depresji mają wyniki > 12 punktów. Wyniki walidacyjne potwierdzają, że polska skala PHQ-9 jest narzędziem o dobrej rzetelności, czułości i swoistości w grupie osób w wieku 18–60 lat. Może ona być stosowana jako narzędzie przesiewowe do wykrywania depresji.

Maski depresji [12]

Maski depresji to termin używany do opisania sytuacji, w których osoby cierpiące na depresję ukrywają swoje wewnętrzne cierpienie i objawy depresyjne przed innymi, często dlatego, że boją się stygmatyzacji, niezrozumienia czy poczucia bycia gorszym lub słabszym. Tego rodzaju depresja jest trudna do zdiagnozowania, bo pacjenci nie chcą o niej mówić, starają się „wyglądać zdrowo” – są zadbani, sprawiają wrażenie nadmiernie szczęśliwych.

W rzeczywistości zmagają się z poważnymi trudnościami emocjonalnymi i psychologicznymi. Często słyszymy o tych osobach: „nigdy bym się nie spodziewał, że on/ona choruje”.

Depresja może być zamaskowana przez: nadmierną aktywność (fizyczną, rodzinną czy zawodową), radosną postawę, agresję, nadmierną drażliwość, problemy somatyczne, nadmierną troskliwość, perfekcjonizm, uzależnienia.

Dlaczego maski depresji są problematyczne? Maskowanie depresji może powodować opóźnienia diagnozy i leczenia. Długotrwałe ukrywanie swoich uczuć może prowadzić do pogłębiania problemów emocjonalnych i pogarszania jakości życia.

Jak rozpoznać maski depresji? Zrozumienie, że depresja może się przejawiać w różny sposób, jest w tym przypadku kluczowe. Jeśli u pacjenta występują zmiany w zachowaniu, nadmierna troskliwość o innych, zmiany w codziennych zwyczajach, nadmierne unikanie emocji czy częste dolegliwości fizyczne, warto rozważyć konsultację z lekarzem.

Leczenie depresji

Kto może i powinien leczyć zaburzenia depresyjne? Depresję może leczyć lekarz każdej specjalności, zwłaszcza na jej początkowym etapie i w łagodnych/umiarkowanych przypadkach. Jeśli diagnoza depresji zostanie postawiona przez lekarza rodzinnego, może on zaproponować leczenie farmakologiczne lub psychoterapeutyczne, w zależności od nasilenia objawów. W przypadkach bardziej skomplikowanych, ciężkich lub opornych na farmakoterapię lekarz powinien skierować pacjenta do specjalisty psychiatry.

• Rola lekarza POZ w leczeniu depresji:
  • farmakoterapia – lekarz może przepisać leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors – SNRI) lub inne leki przeciwdepresyjne. Gdy leczenie farmakologiczne nie przynosi oczekiwanych rezultatów lub gdy depresja jest bardziej skomplikowana, lekarz może skierować pacjenta do psychiatry, który ma większe doświadczenie w doborze i monitorowaniu bardziej złożonego leczenia;
  • psychoterapia – lekarz POZ może zalecić terapię psychologiczną, taką jak terapia poznawczo-behawioralna (cognitive behavioral therapy – CBT) czy terapia psychodynamiczna. Aby rozpocząć takie leczenie, należy wystawić skierowanie do psychologa lub terapeuty w najbliższej poradni zdrowia psychicznego, poradni psychologicznej albo centrum zdrowia psychicznego;
  • monitorowanie i wsparcie – lekarz może regularnie monitorować stan pacjenta, dostosowywać leczenie i udzielać wsparcia w zakresie zdrowia psychicznego. W przypadkach depresji z tendencją do nawrotów lekarz może pomóc pacjentowi w zapobieganiu przyszłym epizodom depresji, np. poprzez edukację zdrowotną czy wsparcie psychiczne.
• Lekarz POZ powinien skierować pacjenta do psychiatry w następujących sytuacjach:
  • ciężka depresja – w przypadku ciężkich zaburzeń depresyjnych, nasilonych objawów anhedonii, myśli z tendencjami samobójczymi, obecności objawów psychotycznych pacjent powinien znaleźć się pod opieką specjalistyczną. Jeżeli w badaniu chory potwierdza ruminacje, zamiary samobójcze lub cechy psychotyczne, na tle których podejmuje działania, powinien być natychmiast skierowany do izby przyjęć szpitala psychiatrycznego. W sytuacjach nagłych może zachodzić potrzeba wezwania zespołu ratownictwa medycznego;
  • depresja lekooporna – w razie niepowodzenia leczenia polegającego na przyjmowaniu minimum dwóch różnych leków przeciwdepresyjnych (najlepiej z różnych grup lekowych) w adekwatnych dawkach oraz przez odpowiednio długi okres (6–8 tygodni) bez poprawy albo z nasileniem się objawów chorobowych można zdiagnozować u chorego depresję lekooporną. W takiej sytuacji wskazane jest objęcie chorego leczeniem specjalistycznym (w zespole terapeutycznym psychiatria – terapeuta).

Podsumowując – każdy lekarz może poprawnie i z sukcesem leczyć depresję, zwłaszcza w przypadkach łagodnych i umiarkowanych, oferując diagnozę i farmakoterapię.

Dlaczego lekarz POZ powinien być zaangażowany w leczenie depresji?

Lekarz każdej specjalności oraz lekarz w trakcie szkolenia specjalizacyjnego nie jest zobowiązany do zapewnienia pacjentowi z depresją kompleksowego leczenia psychiatrycznego, ale powinien potrafić rozpoznać tę chorobę i podejmować odpowiednie działania w przypadku jej podejrzenia. Istnieje kilka powodów, dla których każdy lekarz, szczególnie lekarz POZ, powinien być zaangażowany w proces leczenia depresji.

Po pierwsze, depresja jest powszechnym zaburzeniem psychicznym, jednym z najczęściej występujących na świecie. Większość pacjentów nie jest objęta opieką specjalistyczną i jedynym kontaktem z lekarzem jest POZ.

Po drugie, wczesna diagnoza ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia. Depresja jest zaburzeniem, które może prowadzić do pogorszenia jakości życia, ucieczki z życia społecznego i rodzinnego, a w najcięższych przypadkach nawet do samobójstw czy śmierci na skutek powikłań (np. zaprzestanie spożywania pokarmów w depresji psychotycznej). Im szybciej pacjent otrzyma pomoc, tym większa szansa na skuteczne leczenie.

Diagnozowanie depresji nie jest skomplikowane. Polega na zebraniu wywiadu oraz w razie potrzeby wykorzystaniu skal pomocniczych (np. kwestionariusz oceny depresji Becka czy PHQ-9). Nie wymaga zlecania dodatkowych, kosztownych badań.

Po trzecie, depresja ma poważne konsekwencje zdrowotne. W przebiegu zaburzeń depresyjnych pacjenci mogą zgłaszać liczne skargi somatyczne, które narażają ich na niepotrzebne hospitalizacje, cierpienie w czasie wykonywania dodatkowych badań, niepokój przy braku prawidłowej diagnozy czy w końcu odwlekanie leczenia w czasie przedłużającego się procesu diagnostycznego. Nie bez znaczenia są też dodatkowe koszty obciążające NFZ.

Warto zwrócić uwagę na współchorobowość. Osoby z depresją mają większą skłonność do nadwagi i otyłości, cukrzycy, zaburzeń dotyczących układu krwionośnego, dolegliwości bólowych o charakterze neuropatycznym.

Po czwarte, depresja wciąż bywa stygmatyzowana. Często można usłyszeć od chorego: „nie jestem głupi, żeby iść do psychiatry”. Bezpieczne i profesjonalne leczenie depresji może zaproponować każdy lekarz, co zmniejsza poczucie wstydu, a także obawy przed wizytą specjalistyczną i przyjmowaniem leków psychotropowych. Często jest to związane z zaufaniem, jakim pacjenci dążą swoich lekarzy rodzinnych.

I w końcu – jeśli pacjent zgłasza myśli samobójcze lub inne poważne objawy depresji, lekarz POZ ma możliwość podjęcia odpowiedniej interwencji. Może ona obejmować pilne skierowanie do najbliższego szpitala psychiatrycznego,

Zasady doboru leku przeciwdepresyjnego

W leczeniu depresji najważniejsze jest zaufanie na linii pacjent – lekarz.

• Najważniejsze zasady:
  • stosuj leki – nie polecaj pacjentom niesprawdzonych terapii, suplementów diety czy metod niemających oparcia w evidence-based medicine;
  • wybieraj lek dostosowany do konkretnego pacjenta;
  • kieruj się nie tylko skutecznością leczenia, lecz także profilem działań niepożądanych danego leku;
  • sprawdź, jakie choroby towarzyszące ma rozpoznane chory, dobierz lek tak, aby interakcje lekowe były możliwie jak najmniejsze;
  • niektóre leki przeciwdepresyjne i ich działania niepożądane dla danych chorych mogą być sprzyjające (np. opóźnienie wytrysku u mężczyzn z przedwczesnym wytryskiem czy zwiększenie masy ciała u pacjentów kachektycznych);
  • stosuj najmniejszą skuteczną dawkę leku – im większa dawka, tym większe ryzyko działań niepożądanych, a także większy koszt terapii;
  • oceniaj skuteczność leczenia nie wcześniej niż po 2–4 tygodniach od jego rozpoczęcia – potrzeba czasu, żeby stosowanie leków przeciwdepresyjnych przyniosło wymierne skutki;
  • zmiana leku jest zalecana, jeśli pacjent nie uzyska poprawy po 6–8 tygodniach leczenia ma­ksymalną dawką leku lub jeśli objawy niepożądane są dla chorego na tyle uciążliwe, że nie może ich zaakceptować;
  • po pierwszym epizodzie depresji zaleca się przyjmowanie leków co najmniej przez 6 miesięcy od ustąpienia objawów, kolejny epizod depresji powinno się leczyć dłużej – do 2 lat od ustąpienia objawów, po trzecim epizodzie lekarz może rozważyć stosowanie leku na stałe.

Lek dostosowany do konkretnego chorego – co to oznacza? Proponując leczenie konkretnej osobie, powinniśmy wziąć pod uwagę kilka ważnych aspektów, tak aby leczenie nosiło znamiona spersonalizowanego. Najczęściej uwzględnia się następujące czynniki: rodzaj i nasilenie depresji (łagodna, umiarkowana czy ciężka), obecność objawów atypowych, melancholicznych, psychotycznych, maskowanych, zaburzeń snu, wycofania społecznego czy zahamowania, historia choroby i wcześniejsze odpowiedzi na leczenie.

Depresja jest chorobą epizodyczną i pacjenci cierpią z powodu jej nawrotów. Jeżeli pacjent otrzymywał w przeszłości leczenie przeciwdepresyjne, dobrze je tolerował i dobrze odpowiadał na lek, to w kolejnym epizodzie chorobowym słusznym zwyczajem jest powrót do wcześniejszego leczenia. Należy wziąć pod uwagę zarówno pozytywne efekty terapeutyczne, jak i wcześniej zgłaszane objawy niepożądane czy nietolerancje.

Wskazany jest wybór leku, który minimalizuje ryzyko działań niepożądanych u danego pacjenta. Ważnym aspektem jest akceptacja efektów ubocznych przez chorego – co mógłby zaakceptować, a na co absolutnie nie wyraża zgody.

Pacjent z depresją to często osoba ze współistniejącymi chorobami somatycznymi. Leczenie psychotropowe nie powinno być „niezależne”, ale ściśle współgrać z innymi stosowanymi lekami. Może to w dużej mierze poprawić stan ogólny chorego. Pacjenci bez objawów depresyjnych czy lękowych osiągają lepsze compliance.

Lekarz powinien uwzględnić możliwości chorego w zakresie przestrzegania zaleceń. Jedną z najczęstszych przyczyn nieprzyjmowania leków jest zapominanie o konkretnej dawce preparatu. Warto ustalić z chorym, jaki zakres przyjmowania leku jest dla niego osiągalny (pora przyjmowania leków, liczba tabletek w ciągu dnia, związek ze spożywaniem posiłku itp.).

Różne leki mają różny czas potrzebny do uzyskania poprawy u chorego. W niektórych przypadkach może mieć to duże znaczenie.

Szczególnie ważną wartością w tej grupie pacjentów jest możliwość monitorowania stanu chorego i wprowadzania ewentualnych modyfikacji terapii.

Co musi wiedzieć pacjent przyjmujący leki przeciwdepresyjne? [5]

Leki są bezpieczne, powszechnie stosowane, przebadane klinicznie. Nie są to substancje uzależniające.

Czas od rozpoczęcia leczenia do uzyskania poprawy to często 2–4, a nawet 6 tygodni. Działamy powoli, stopniowo zwiększając dawkę leku. I pacjent, i lekarz muszą wykazać się cierpliwością. Zbyt wczes­na zmiana leku może nie przynieść oczekiwanego efektu, a u pacjenta wzbudzać niepokój – „kolejny lek, a ja nie czuję się lepiej”.

Leki przeciwdepresyjne to leki psychotropowe, czyli takie, które przekraczają barierę krew–mózg. Pacjent musi mieć świadomość, że lek działa w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy jednak zapewnić go o bezpieczeństwie stosowania danej substancji.

Jak wszystkie leki, również antydepresanty mają działania niepożądane. Są one jednak zazwyczaj łagodne i przemijające, nie niosą za sobą trwałych następstw. Objawy niepożądane leków, które przyczyniają się do przerywania leczenia: zaburzenia funkcji seksualnych, zaburzenia snu (bezsenność, senność), nudności, zawroty głowy, wzrost masy ciała, suchość w ustach, apatia, potliwość.

Najczęściej stosowane leki przeciwdepresyjne [5, 13]

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny – SSRI [14]

Przykłady: fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, escitalopram, citalopram, fluwoksamina.
Mechanizm działania: blokada transportera doneuronalnego serotoniny (SERT).
Efekt: przeciwlękowy, przeciwdepresyjny, przeciwobsesyjny.
Blokada 5-HT2 powoduje objawy niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia libido, początkowo zaburzenia snu, niepokój, zaburzenia ruchowe, stępienie emocjonalne.

Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny – SNRI [14]

Przykłady: wenlafaksyna, duloksetyna.
Mechanizm działania: blokada SERT oraz blokada doneuronalnego transportera noradrenaliny (NET).
Efekt: przeciwdepresyjny, aktywizacja, redukcja senności, męczliwości, przeciwpaniczny.
Objawy niepożądane: początkowo możliwość wzmożenia niepokoju, eskalacja lęku, bezsenności, zaparcia, problemy z oddawaniem moczu, tachykardia, zaburzenia ruchowe.
Blokada NET – efekt przeciwbólowy przy właściwym dawkowaniu leków z grupy SNRI. Wanlafaksyna w dawce > 150 mg/dobę wywiera efekt przeciwbólowy, duloksetyna od dawki 30 mg/dobę. Wynika to z siły wiązania leku do NET.

Kiedy chorego może leczyć lekarz POZ, a kiedy powinien to być psychiatra?

• Lekarz POZ może prowadzić terapię, jeśli występują:
  • łagodne i umiarkowane zaburzenia depresyjne;
  • zaburzenia lękowe: GAD, fobie, zaburzenia z lękiem panicznym;
  • nieorganiczne zaburzenia snu;
  • ostra reakcja na stres, zaburzenia adaptacyjne;
  • jednostki chorobowe przebiegające z somatyzacjami.
• Skierowania do specjalisty wymagają:
  • ostre psychozy;
  • epizod depresji ciężkiej i psychotycznej;
  • choroby wymagające wieloletniego leczenia, często w zespole specjalistycznym (psychiatra, psycholog, psychoterapeuta): zaburzenia afektywne dwubiegunowe, schizofrenia, zespoły uzależnienia. 

Sertralina

Sertralina jest silnym i selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny w presynaptycznych zakończeniach nerwowych. Dodatkowo ma wpływ blokujący na doneuronalny transporter dopaminy (jeśli dawki są większe od 100 mg/dobę). Działa na receptory sigma-1 [15] – w tym mechanizmie dość szybko powoduje aktywizację chorych. Wpływa to na receptory NMDA [16]. Charakteryzuje się większą skutecznością w ciężkich epizodach depresji [17] i depresji psychotycznej. Wykazano również efektywność sertraliny w redukcji ataków złości, które występują u niektórych pacjentów z depresją atypową lub dystymią [18]. W powszechnie stosowanym klinicznie zakresie dawek 50–200 mg [19] ma ona liniowy profil farmakokinetyczny (tj. stężenie w osoczu jest proporcjonalne do dawki). Oznacza to, że stopniowe podnoszenie dawki i wielokrotne dawkowanie w przypadku sertraliny może stanowić mniejszy problem niż w przypadku innych SSRI, które nie charakteryzują się profilem liniowym (np. fluoksetyna lub paroksetyna). Sertralina łagodnie hamuje izoenzym CYP2D6 cytochromu P450 oraz ma mały wpływ na izoenzymy CYP1A2, CYP3A3/A4, CYP2C9 i CYP2C19. Wpływ na inhibicję CYP2D6 jest zależny od dawki i ma znaczenie kliniczne powyżej 150 mg/dobę [20].

Sertralina wiąże się silnie z białkami osocza i może zmieniać poziom leków, które również mają do nich silne powinowactwo. Pokarm zwiększa biodostępność chlorowodorku sertraliny o co najmniej 28%, zalecane jest więc jej przyjmowanie w trakcie posiłku.

U pacjentów z umiarkowanym lub poważnym zmniejszeniem sprawności nerek nie występują znaczące różnice w profilu farmakokinetycznym sertraliny, jednak w końcowych stadiach choroby nerek biologiczny okres półtrwania sertraliny był wydłużony od 42 do 92 godz. [ 21, 22]. Osoby ze zmniejszoną sprawnością wątroby mają zwiększony maksymalny poziom sertraliny w surowicy i wydłużony jej okres półtrwania.

W kontrolowanych badaniach zdrowych mężczyzn – ochotników – sertralina stosowana równocześnie z digoksyną nie zmieniała znacząco poziomu digo­ksyny w surowicy i jej klirensu [23]. Nie stwierdzono też znaczących klinicznie interakcji w badaniach zdrowych mężczyzn, którzy otrzymywali sertralinę jednocześnie z warfaryną (substratem CYP2C9) [24] lub z atenololem [25].

Sertralina należy do najczęściej stosowanych anty­depresantów i leków psychiatrycznych w USA. Jako jedyny SSRI nie powoduje wzrostu poziomu prolaktyny we krwi (najprawdopodobniej ze względu na dodatkowe działanie dopaminergiczne). Jest uważana za najbezpieczniejszy SSRI w chorobach serca. Badanie SADHART [26] wykazało, że jest lekiem bezpiecznym, zmniejsza śmiertelność po zawale mięśnia sercowego i zapobiega groźnym następstwom ostrych zespołów wieńcowych (OZW). Nie zwiększa częstości incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z depresją i OZW. Może zmniejszyć śmiertelność po zawale o 10%. Może być stosowana u pacjentów z ryzykiem arytmii komorowych i u chorych, u których dochodziło do wydłużenia QT po innych lekach przeciwpsychotycznych.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Ocenia się, że 10–20% kobiet w ciąży cierpi z powodu depresji. Przed rozpoczęciem leczenia depresji u kobiety w ciąży należy rozważyć stosunek korzyści z takiego leczenia do ryzyka dla płodu. Wszystkie leki psychotropowe przechodzą przez łożysko, mogą więc wpływać na płód [27]. Jeśli wprowadzenie leku jest konieczne, zaleca się stosowanie jednego, dobrze znanego leku w najmniejszej skutecznej dawce. Zaleca się stopniowe odstawianie leku na 3–4 tygodnie przed porodem.

Nieliczne badania dotyczące stosowania sertraliny w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych [28].

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy ryzyko karmienia niemowlęcia mlekiem modyfikowanym przewyższa ryzyko związane z potencjalnym wpływem leków przeciwdepresyjnych na dziecko.

Poszczególne preparaty mają jednak bardzo zróżnicowane właściwości farmakokinetyczne – różnią się czasem półtrwania, zdolnością do kumulacji, dawką względną (relative infant dose – RID), która pozwala oszacować narażenie dziecka na lek. RID określa odsetek dawki przyjmowanej przez kobietę karmiącą piersią (wyrażonej w mg w przeliczeniu na kg m.c. na 24 godz.), którą z mlekiem otrzymuje dziecko. Przyjmuje się, że w okresie karmienia piersią bezpiecznie można stosować lek, którego RID wynosi < 10%. Większa wartość wskazuje natomiast, że narażenie dziecka na lek może mieć znaczenie kliniczne [29].

Obecnie uważa się, że lekami z wyboru w przypadku depresji u kobiety karmiącej piersią są sertralina i paroksetyna, które charakteryzują się małą wartością RID. Stosuje się je powszechnie od dłuższego czasu i dotąd nie opisano poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych przez matki przyjmujące te leki. Paroksetyna nie powinna być jednak stosowana w ciąży, ponieważ wykazano jej negatywny wpływ na płód. Według dawniej stosowanej klasyfikacji FDA paroksetyna miała kategorię D.

Badania wykazują, że do mleka przenikają niewielkie ilości sertraliny. U niemowląt karmionych piersią stwierdzano na ogół bardzo małe lub niewykrywalne stężenia leku w surowicy. Nie ma doniesień o występowaniu jakichkolwiek działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące sertralinę, jednak nie można wykluczyć ryzyka takich działań.

Podsumowanie

Sertralina jest wskazana u chorych z ciężkim epizodem depresji, wycofanych, zniechęconych, z zahamowaniem psychoruchowym, z cechami melancholii, z małym napędem, ze zwiększoną drażliwością, u pacjentów psychogeriatrycznych [30], kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Escitalopram

Wskazania w charakterystyce produktu leczniczego obejmują leczenie epizodów dużej depresji, leczenie lęku panicznego z agorafobią lub bez agorafobii, leczenie społecznego zaburzenia lękowego (fobii społecznej), leczenie uogólnionego zaburzenia lękowego. Dawka terapeutyczna wynosi 10–20 mg. Escitalopram jest stosowany u pacjentów z „dużym lękiem”.

Charakteryzuje się szybszym efektem działania od pozostałych SSRI [31, 32].

Wykazuje najmniej interakcji spośród SSRI na poziomie cytochromów CYP2D6 oraz CYP3A4 [31]. Escitalopram jest metabolizowany w wątrobie przez trzy podjednostki cytochromu P450: CYP2C19 (37% metabolizmu), CYP3A4 (35% metabolizmu) i CYP2D6 (28% metabolizmu). Dostępne szlaki metaboliczne tej substancji mogą mieć znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku w sytuacji równoczesnego podawania innych leków lub uszkodzeń jednego ze szlaków, którymi metabolizowana jest w wątrobie ta substancja. S-enancjomer jest dwa razy silniejszy od citalopramu [32, 33].

Escitalopram może być stosowany u pacjentów z ryzykiem arytmii komorowych i u chorych, u których dochodziło do wydłużenia QT po innych lekach przeciwdepresyjnych. Ryzyko wydłużenia QTc jest mniejsze niż po citalopramie, a największe, gdy dawka przekroczy 200 mg. Należy zachować ostrożność u osób po niedawnym zawale, z bradykardią, hipokaliemią i hipomagnezemią.

W badaniu DECARD nie stwierdzono różnic między stosowaniem leku w dawce 10 mg a placebo w zakresie ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz innych działań niepożądanych u osób z ostrymi zespołami wieńcowymi (n = 240, RCT, Hanash i wsp. J Cardiovasc Pharmacol 2021).

Kim i wsp. [34] przeprowadzili badanie, w którym podawali escitalopram w indywidualnie dobranych dawkach (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg) kilkuset pacjentom po przebyciu OZW. W okresie obserwacji długoterminowej 7,5–9 lat u osób, które bezpośrednio po epizodzie wieńcowym były leczone escitalopramem, autorzy stwierdzili wyznaczniki znacznie lepszego rokowania kardiologicznego w porównaniu z osobami przydzielonymi do grupy placebo. Poważne incydenty kardiologiczne wystąpiły w tym czasie u 41% osób leczonych escitalopramem i 53% osób otrzymujących placebo. Pacjenci, którzy na początku badania otrzymywali escitalopram, mieli niższy wskaźnik ryzyka zgonu z przyczyn naczyniowych i incydentów zawału serca (odpowiednio 0,79 i 0,54 vs 1,00), czyli ryzyko to w ich przypadku było niższe o 20–56%.

Dysfunkcje seksualne występują istotnie częściej przy stosowaniu sertraliny niż escitalopramu.

Niektórzy badacze wyróżniają escitalopram jako allosteryczny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (allosteric serotonin reuptake inhibitor – ASRI) spośród klasycznych leków z grupy SSRI, które nie mają tej właściwości. To powoduje, że escitalopram może mieć szybszy początek działania w porównaniu z innymi SSRI [16].

Podsumowanie

Escitalopram jest wskazany u pacjentów z epizodami depresyjnymi z przewagą lęku, ruminacjami myślowymi, zamartwianiem się, cechami fobii społecznej, zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi i depresją.

Ponadto jest to lek dla pacjentów somatyzujących, stosujących politerapię w przebiegu chorób somatycznych, a także dla chorych wymagających szybkiego efektu.

Zagrożenia i pułapki w leczeniu zaburzeń depresyjnych

Niewłaściwym postępowaniem jest brak odpowiednio długiego czasu leczenia ze zbyt szybką zmianą leku na inny lub stosowaniem politerapii.

Może się zdarzyć utrata efektywności leku przeciwdepresyjnego, opisywana jako zjawisko poop-out, związane z wysyceniem receptorów danym lekiem. Po pewnym czasie leczenia początkowy dobry efekt przestaje być widoczny, a pacjent ma poczucie, że jest tak jak przed rozpoczęciem leczenia. W takiej sytuacji najlepszym rozwiązaniem jest zwiększenie dawki leku do maksymalnej lub zmiana na lek o innym profilu działania.

Zespół serotoninowy (ZS) to potencjalnie niebezpieczny stan będący konsekwencją nadmiernej aktywności układu serotoninergicznego w OUN, a co za tym idzie – nadmiaru serotoniny w OUN [35, 36]. Nie jest reakcją idiopatyczną jak złośliwy zespół neuroleptyczny. Często pozostaje nierozpoznany z uwagi na łagodne i umiarkowane objawy, które są uznawane za powikłania leczenia i nie są traktowane jako symptomy ZS [37].

• Objawy ZS:
  • zaburzenia psychiczne – niepokój i rozkojarzenie z zaburzeniami orientacji lub zachowania;
  • zaburzenia wegetatywne – nadmierna potliwość, biegunka, dreszcze, nudności, wymioty, podwyższenie temperatury ciała nawet do hipertermii, tachykardia, wahania ciśnienia tętniczego;
  • problemy nerwowo-mięśniowe – skurcze mięś­ni, w tym mioklonie, drżenia, sztywność mięśni, hiperrefleksja;
  • inne – bóle głowy, rozszerzone źrenice, przyspieszony oddech, ślinotok, zaczerwienienie twarzy.

Po raz pierwszy ZS został opisany jako efekt jednoczesnego stosowania L-tryptofanu i inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) [38]. Stwierdzono go również w przypadkach stosowania kilku środków serotoninomimetycznych, szczególnie w połączeniu z innymi lekami (np. interakcje: SSRI i inny SSRI, SSRI i trójcykliczny lek przeciwdepresyjny – TLPD, SSRI i IMAO).

Przyczyny ZS: hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny przez leki, wzrost uwalniania serotoniny, aktywacja receptorów serotoninowych, hamowanie metabolizmu leków na poziomie CYP450 (2D6, 3A4), kumulowanie się leków działających serotoninergicznie (metadon, tramadol, dekstrometorfan, fentermina, oksykodon) [39].

• Połączenia leków, które nie powinny być stosowane z uwagi na raportowane istotne ryzyko wystąpienia ZS [38–40]:
  • IMAO z SSRI/SNRI, TLPD i opiaty;
  • tranylcypromina z imipraminą;
  • wenlafaskyna z litem, wenlafaksyna z mirtazapiną i tramadolem, wenlafaksyna z amitryptyliną, wenlafaskyna z metadonem i fluoksetyną/sertraliną, wenlafaksyna z tramadolem i trazodonem oraz kwetiapiną;
  • opioidy z IMAO/SSRI/SNRI;
  • tramadol z olanzapiną i mirtazapiną;
  • dekstrometrofan z mirtazapiną i olanzapiną, dekstrometrofan z SSRI i amitryptyliną;
  • ciprofloksacyna z wenlafaksyną i metadonem;
  • flukonazol z citalopramem;
  • linezolid z SSRI i tapentadolem;
  • L-tryptofan z SSRI.

Piśmiennictwo

1. Serani D. Living with Depression: Why Biology and Biography Matter Along the Way. Rowman and Littlefield Publishers 2012.

2. Gałecki P. Teoria zapalna depresji – podstawowe fakty. Psychiatr 2012; 9: 68-75.

3. Murawiec S, Wierzbiński P. Depresja 2016. Via Medica, Gdańsk 2016.

4. Pels KK. O molekularnej patogenezie stresu i depresji. Kosmos, Problemy Nauk Biologicznych 2020; 69: 169-183

5. Fawcett J. Understanding Depression: A Psychiatrist’s Guide to Depression and Its Treatments.

6. Gryz M, Lehner M, Wisłowska-Stanek A i wsp. Funkcjonowanie układu dopaminergicznego w warunkach stresu – poszukiwanie podstaw różnic indywidualnych, badania przedkliniczne. Psychiatr Pol 2018; 52: 459-470.

7. Bloch M, Schmidt PJ, Danaceau M i wsp. Effects of gonadal steroids in women with a history of postpartum depression. Am J Psychiatry 2000; 157: 924-930.

8. Medical News Today. Hormonal depression: What to know. https://www.medicalnewstoday.com/articles/hormonal-depression. Dostęp: 6.10.2025.

9. ICD-11. International Classification of Diseases 11th Revision. https://icd.who.int/en/. Dostęp: 6.10.2025.

10. Główczyński P. ICD-11 – Zaburzenia nastroju, lękowe, związane ze strachem i obsesyjno-kompulsyjne w świetle najnowszej klasyfikacji. Medycyna Praktyczna Psychiatria 2023.

11. The DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. American Psychiatric Association 2013.

12. Shetty P, Mane A, Fulmali S i wsp. Understanding masked depression: a clinical scenario. Indian J Psychiatry 2018; 60: 97-102.

13. Grohol JM. Top 25 Psychiatric Medication Prescriptions for 2013. Psych Central 2013. Dostęp: 4.12.2016.

14. Sthal SM. Podstawy psychofarmakologii. Teoria i praktyka. Via Medica, Gdańsk 2010.

15. Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain. Eur J Pharmacol 1996; 307: 117-119.

16. MacQueen G, Born L, Steiner M. Sertralina – selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny: charakterystyka i zakres zastosowania w psychiatrii. Przew Lek 2003; 6: 53-68.

17. Glassman AH, O’Connor CM, Califf RM i wsp. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002; 288: 701-709.

18. Fava M, Nierenberg AA, Quitkin FM i wsp. A preliminary study on the efficacy of sertraline and imipramine on anger attacks in atypical depression and dysthymia. Psychopharmacol Bull 1997; 33: 101-103.

19. Sertraline. W: Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 13th ed. Merck & Company, Whitehouse Station 2001.

20. MacQueen G, Born L, Steiner M. The selective serotonin reuptake inhibitor sertraline: its profile and use in psychiatric disorders. CNS Drug Rev 2001; 7: 1-24.

21. Wilner KD, Baris BA, Foulds GH. Multiple dose pharmacokinetics of sertraline in subjects with varying degrees of renal impairment. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6 (Suppl. 3): 41.

22. Schwenk MH, Verga MA, Wagner JD. Hemodialyzability of sertraline. Clin Nephrol 1995; 44: 121-124.

23. Rapeport WG, Coates PE, Dewland PM, Forster PL. Absence of a sertraline-mediated effect on digoxin pharmacokinetics and electrocardiographic findings. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl. 1): 16-19.

24. Apseloff G, Wilner KD, Gerber N, Tremaine LM. Effect of sertraline on protein binding of warfarin. Clin Pharmacokinet 1997; 32 (Suppl. 1): 37-42.

25. Ziegler MG, Wilner KD. Sertraline does not alter the β-adrenergic blocking activity of atenolol in healthy male volunteers. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl. I): 12-15.

26. Jiang W, O’Connor C, Silva SG i wsp.; SADHART-CHF Investigators. Safety and efficacy of sertraline for depression in patients with CHF (SADHART-CHF): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sertraline for major depression with congestive heart failure. Am Heart J 2008; 156: 437-444.

27. Shaner M. Problemy neurologiczne w ciąży. W: Podręcznik leczenia w neurologii. Warlow CH (red.). Lancet 2006.

28. Pack AM, Morrell MJ. Choroby neurologiczne w ciąży.W: Neurologia Merrita. T. II. Rowland LP (red.). Elsevier,Urban & Partner 2008.

29. Sethi NK, Wasterlain A, Harden CL. Ciąża u kobiety chorej na padaczkę. W: Medycyna Praktyczna – Ginekologia i Położnictwo 4/2012.

30. Newhouse PA. Use of serotonin selective reuptake inhibitors in geriatric depression. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl. 5): 12-22.

31. Sanchez C, Reines EH, Montgomery SA. A comparative review of escitalopram, paroxetine, and sertraline: are they all alike? Int Clin Psychopharmacol 2014; 29: 185-196.

32. Waugh J, Goa KL. Escitalopram: a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders. CNS Drugs 2003; 17: 343-362.

33. Murawiec S. The benefits of escitalopram, especially important during the COVID-19 epidemic – based on the clinical cases. Medycyna i Życie 2020; 19: 13-22.

34. Kim JM, Stewart R, Lee YS i wsp. Effect of escitalopram vs placebo treatment for depression on long-term cardiac outcomes in patients with acute coronary syndrome. A randomized clinical trial. JAMA 2018; 320: 350-358.

35. Dike GL. Triphasic waves in serotonin syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 200

36. Bodner RA, Lynch T, Lewis L, Kahn D. Serotonin syndrome. Neurology 1995; 45: 219-223.

37. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148: 705-713.

38. Oates JA, Sjoerdsma A. Neurologic effects of tryptophan in patients receiving a monamine oxidase inhibitor. Neurology 1960; 10: 1076-1078.

39. Mason BJ, Blackburn KH. Possible serotonin syndrome associated with tramadol and sertraline co-administration. Ann Pharmacother 1997; 31: 175-177.

40. McIntyre IM, King CV, Staikos V i wsp. A fatality involving moclobemide, sertraline, and pimozide. J Forensic Sci 1997; 42: 951-953.