Kobiety chorują częściej

Zacznijmy od pytania o ostatnią Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny – jak ona jest powiązana z chorobami autoimmunizacyjnymi?

Ostatnia Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny została przyznana za odkrycia dotyczące mechanizmów regulujących odpowiedź immunologiczną – czyli procesów, które decydują o tym, czy reakcja obronna organizmu będzie adekwatna, czy też wymknie się spod kontroli. Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie właśnie w kontekście chorób autoimmunizacyjnych.

Podstawową funkcją układu immunologicznego jest ochrona organizmu przed patogenami. Warto jednak pamiętać, że to narzędzie o ogromnej sile rażenia. Z jednej strony skutecznie broni nas przed drobnoustrojami, z drugiej – jego nadmierna lub nieprawidłowo ukierunkowana aktywacja może prowadzić do poważnych konsekwencji klinicznych. Jedną z nich są choroby autoimmunizacyjne, nazywane również chorobami z autoagresji. Dotykają one kilku procent populacji i wynikają z sytuacji, w której układ odpornościowy zaczyna rozpoznawać własne narządy i tkanki jako obce. W konsekwencji uruchamia reakcję zapalną, uszkadza tkanki, a w ciężkich przypadkach może prowadzić do niewydolności narządowej, a nawet zgonu.

Badania nad funkcjonowaniem układu immunologicznego prowadzone są od ponad stu lat, a nasza wiedza w tym obszarze stale się poszerza. Mechanizmy odpowiedzialne za zwalczanie patogenów opisano stosunkowo wcześnie, natomiast ostatnie dekady przyniosły intensywny rozwój badań nad procesami, które regulują odpowiedź immunologiczną. To właśnie one warunkują utrzymanie homeostazy u zdrowego człowieka – równowagi między skuteczną reakcją obronną a tolerancją wobec własnych tkanek. Ostatnia Nagroda Nobla dotyczy odkrycia jednego z kluczowych mechanizmów chroniących przed autoimmunizacją: regulatorowych limfocytów T (Treg), które odpowiadają za utrzymanie tolerancji immunologicznej. Zaburzenia ich funkcjonowania są jednym z istotnych mechanizmów prowadzących do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych.

Na czym polega przełomowość tego odkrycia? Przecież o roli komórek T wiadomo było już wcześniej?

Rzeczywiście, pierwsze obserwacje sięgają lat pięćdziesiątych XX wieku – to nie jest nagroda za odkrycie z ostatnich dwóch czy trzech lat. Badania nad limfocytami T regulatorowymi rozwijały się przez dekady. Zresztą w przypadku Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny często docenia się nie pojedynczą, „świeżą” obserwację, lecz wieloletni dorobek badaczy i zespołów, który krok po kroku prowadzi do przełomu w rozumieniu zjawiska.

Przełom polegał na nowym ujęciu mechanizmów tolerancji immunologicznej – zdolności układu odpornościowego do powstrzymywania reakcji przeciwko własnym tkankom. Klasyczny model zakładał, że kluczową rolę odgrywa przede wszystkim tolerancja centralna, czyli eliminacja lub unieczynnianie autoreaktywnych limfocytów na etapie dojrzewania.

Dziś wiemy, że autoreaktywne limfocyty B są kontrolowane w szpiku kostnym, natomiast „szkołą” dla limfocytów T jest grasica. To tam większość silnie autoreaktywnych limfocytów T ulega eliminacji w procesie selekcji negatywnej. Co istotne, część komórek rozpoznających własne antygeny nie jest niszczona, lecz różnicuje się w kierunku regulatorowych limfocytów T, a tolerancja jest następnie podtrzymywana także na obwodzie. Limfocyty T regulatorowe różnią się od klasycznych populacji limfocytów T efektorowych, czyli limfocytów T pomocniczych i cytotoksycznych, ponieważ wywierają wpływ hamujący na wiele elementów układu odpornościowego.

W jaki sposób działają te limfocyty?

Powstające w grasicy komórki T regulatorowe działają wielotorowo. Produkują cytokiny przeciwzapalne, takie jak interleukina 10, TGF-β oraz interleukina 35, które tłumią odpowiedź zapalną. Ponadto wykazują wysoką ekspresję receptora dla interleukiny 2, dzięki czemu efektywnie „wychwytują” IL-2 z otoczenia. Ponieważ IL-2 jest kluczowym czynnikiem wzrostowym dla limfocytów T efektorowych, jej ograniczenie hamuje ich proliferację – można powiedzieć, że Treg odbierają im „paliwo” do działania.

Dodatkowo Treg sprzyjają wygaszaniu zapalenia poprzez mechanizmy metaboliczne, między innymi generowanie adenozyny, oraz hamują funkcję innych komórek układu odpornościowego. W szczególności modulują komórki dendrytyczne, ograniczając sygnały kostymulujące i prezentację antygenu, co promuje tolerogenny profil odpowiedzi. W ten sposób na wielu poziomach kontrolują nadmierną aktywację układu odpornościowego i chronią organizm przed autoagresją.

Czy to wielka nowość w medycynie?

Nie – badania nad tą populacją komórek sięgają lat pięćdziesiątych XX wieku. Już wtedy opisano fenotyp myszy z ciężkim, uogólnionym stanem zapalnym; dopiero dekady później wykazano, że przyczyną jest mutacja w genie FOXP3, kluczowym dla rozwoju i funkcji limfocytów T regulatorowych.

Mutacje FOXP3 występują również u ludzi i prowadzą do zespołu IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), związanego z genem zlokalizowanym na chromosomie X. Choroba objawia się ciężką dysregulacją immunologiczną: przewlekłą enteropatią z biegunkami, zmianami skórnymi o charakterze wyprysku oraz autoimmunizacją, często obejmującą układ endokrynny (np. cukrzycę typu 1), a także cytopenie i powiększenie narządów.

U tych chorych stwierdza się głębokie upośledzenie populacji i/lub funkcji Treg (FOXP3+), co prowadzi do niekontrolowanej aktywacji odporności i przewlekłego zapalenia. Leczeniem przyczynowym jest allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych; bez takiej interwencji przebieg może być bardzo ciężki i zagrażający życiu, zwłaszcza w wieku dziecięcym.

Mutacja genu jest zatem kluczowa?

W przypadku mutacji FOXP3 konsekwencje są zazwyczaj jednoznaczne klinicznie. FOXP3 to czynnik transkrypcyjny niezbędny do prawidłowego różnicowania i utrzymania funkcji limfocytów T regulatorowych. Ze względu na to, że gen FOXP3 jest zlokalizowany na chromosomie X, jego mutacja prowadzi do głębokiego upośledzenia rozwoju i/lub funkcji Treg, czyli do braku skutecznej kontroli nad odpowiedzią immunologiczną. W efekcie dochodzi do „odhamowania” układu odpornościowego i niekontrolowanej aktywacji autoreaktywnych mechanizmów, co może skutkować ciężką, uogólnioną autoimmunizacją.

Czy to, że mutacje powiązane są z chromosomem X, wpływa na większą częstość chorób u kobiet?

W przypadku klasycznych chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X sytuacja jest odwrotna, niż mogłoby się wydawać, częściej chorują chłopcy. Mają oni tylko jeden chromosom X, więc obecność wadliwej kopii genu na tym chromosomie zwykle wystarcza do ujawnienia fenotypu. Dziewczynki mają dwa chromosomy X i w typowym scenariuszu, aby rozwinęła się choroba recesywna sprzężona z chromosomem X, mutacja musiałaby dotyczyć obu kopii genu, co jest rzadsze.

Warto jednak podkreślić, że zdecydowana większość chorób autoimmunizacyjnych nie jest chorobami jednogenowymi dziedziczonymi w prosty sposób. Są to schorzenia wieloczynnikowe, które rozwijają się w trakcie życia: ryzyko wynika z kombinacji predyspozycji genetycznych i czynników środowiskowych.

Znamy wiele wariantów genetycznych (polimorfizmów) zwiększających ryzyko autoimmunizacji. Przykładem jest PTPN22, którego niektóre warianty wiążą się z „niższym progiem aktywacji” limfocytów, co zwiększa ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i części innych chorób autoimmunizacyjnych. Wykazaliśmy to również w naszych polskich badaniach. Jednocześnie istnieją warianty bardziej charakterystyczne – podnoszące ryzyko jednej choroby lub węższej grupy schorzeń.

Kobiety rzeczywiście chorują częściej na choroby z autoagresji, ale przyczyny są wieloczynnikowe i nie do końca poznane. Rozważa się m.in. wpływ hormonów płciowych, biologii chromosomu X oraz różnic w odpowiedzi wrodzonej. W wielu badaniach obserwuje się, że kobiety po infekcjach wirusowych mogą generować silniejszą odpowiedź interferonową typu I. Może to sprzyjać skuteczniejszej kontroli części zakażeń, ale „kosztem” większej reaktywności układu odpornościowego i potencjalnie wyższej podatności na autoimmunizację.

Jakie zatem choroby autoimmunizacyjne występują częściej u kobiet?

Klasycznym przykładem choroby zdecydowanie częstszej u kobiet niż u mężczyzn jest toczeń rumieniowaty układowy. Do schorzeń z wyraźną przewagą kobiet należą również choroby tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, w tym choroba Hashimoto.

Warto przy tym pamiętać, że choroby autoimmunizacyjne dzielimy zasadniczo na dwie główne grupy: narządowo swoiste oraz układowe.

Choroba Hashimoto jest przykładem choroby narządowo swoistej – odpowiedź immunologiczna jest skierowana głównie przeciwko jednemu narządowi, w tym przypadku tarczycy. Postępujące uszkodzenie tyreocytów prowadzi do spadku produkcji hormonów tarczycy, a w konsekwencji do objawów niedoczynności tarczycy.

Podobnie cukrzyca typu 1 jest chorobą narządowo swoistą: układ odpornościowy niszczy komórki β trzustki produkujące insulinę, co powoduje jej niedobór i prowadzi do rozwoju objawów klinicznych cukrzycy.
Na drugim biegunie znajdują się choroby układowe, takie jak toczeń czy idiopatyczne zapalne miopatie (np. zapalenie skórno-mięśniowe). W tych schorzeniach proces autoimmunologiczny może obejmować wiele tkanek jednocześnie. W toczniu szczególnie istotną rolę odgrywają autoprzeciwciała i kompleksy immunologiczne, które mogą odkładać się w tkankach i naczyniach, wywołując uogólniony stan zapalny. Dlatego choroba może zajmować nerki, skórę, stawy, a czasem również ośrodkowy układ nerwowy.

Czy możliwa jest profilaktyka chorób autoimmunizacyjnych?

Odpowiedź zależy od konkretnej jednostki chorobowej. Posłużę się przykładem z mojej dziedziny – reumatologii, a dokładniej reumatoidalnego zapalenia stawów. W chorobie tej znamy czynniki genetyczne predysponujące do zachorowania, w tym określone warianty genów głównego układu zgodności tkankowej. Szczególne znaczenie ma tzw. wspólny epitop. Jeżeli ktoś ma tę predyspozycję genetyczną i jednocześnie pali papierosy, ryzyko zachorowania może być nawet kilkanaście, kilkadziesiąt razy wyższe w porównaniu z osobą niepalącą i bez tej predyspozycji. Dla reumatologii było to przełomowe spostrzeżenie – okazało się, że palenie tytoniu jest jednym z najsilniejszych, najlepiej udokumentowanych czynników środowiskowych zwiększających ryzyko rozwoju RZS. To pokazuje, że choć na genetykę nie mamy wpływu, możemy realnie oddziaływać na czynniki środowiskowe. U osób z obciążeniem rodzinnym warto więc szczególnie podkreślać znaczenie unikania palenia jako elementu profilaktyki.

W toczniu rumieniowatym układowym również analizuje się wpływ środowiska. Nowsze badania sugerują, że zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV), odpowiedzialnym m.in. za mononukleozę zakaźną, może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby. EBV jest jednak niezwykle rozpowszechniony, a ponieważ nie dysponujemy szczepionką, możliwości prewencji w tym zakresie są aktualnie ograniczone.

Istnieją także obserwacje wskazujące, że niedobór witaminy D może sprzyjać rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych. Rzeczywiście, u wielu pacjentów ze schorzeniami autoimmunizacyjnymi stwierdza się obniżone stężenia witaminy D. Nie ma jednak jednoznacznych dowodów, że sama suplementacja zapobiega zachorowaniu – to raczej element szerszego obrazu, a nie prosta zależność przyczynowo-skutkowa.

Wywiad Patrycji Proc opublikowano w Piśmie Okręgowej Izby Lekarskiej w Łodzi „Panaceum” 3/2026.