Molekularny mechanizm promocji HCC przez alkohol wśród pacjentów z przewlekłym WZW B
Przewlekłe spożywanie alkoholu drastycznie zwiększa ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC) u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Choć ten synergistyczny, negatywny wpływ jest dobrze udokumentowany klinicznie, dokładne szlaki molekularne odpowiedzialne za to zjawisko pozostawały dotąd nieuchwytne.
Wyniki nowego badania przedklinicznego opublikowane w „Journal of Hepatology” rzucają nowe światło na ten proces, identyfikując specyficzne zmiany w metabolizmie lipidów jako kluczowy czynnik napędzający kancerogenezę.
Wykorzystując myszy transgeniczne (HBx-Tg) oraz modele ksenograftowe, badacze potwierdzili, że ekspozycja na etanol nie tylko przyspiesza wzrost guzów, ale także sprzyja ich samoistnemu powstawaniu. Kluczowym odkryciem, dokonanym dzięki analizie lipidomicznej (LC-MS), było wykrycie w tkance guzów znaczącego wzrostu poziomu specyficznego tłuszczu – bis(monoacyloglicero)fosforanu (BMP). Za jego akumulację odpowiada lizosomalna fosfolipaza A2 (LPLA2), której ekspresja ulega wyraźnemu zwiększeniu pod wpływem alkoholu.
Szczegółowa analiza pozwoliła odtworzyć pełną ścieżkę sygnałową. Wykazano, że alkohol aktywuje czynnik transkrypcyjny ATF4, który wiążąc się bezpośrednio z promotorem genu, zwiększa produkcję enzymu LPLA2. To z kolei prowadzi do nadprodukcji lipidów BMP, które działają napędzająco na tkanki nowotworu – aktywują szlak kinaz MAPK/ERK, bezpośrednio stymulując niekontrolowaną proliferację komórek. Co istotne, wyciszenie genu LPLA2 skutecznie hamowało kancerogenezę napędzaną przez alkohol.
Wyniki te definiują oś ATF4/LPLA2/BMP jako nowy mechanizm patofizjologiczny HCC. Sugerują jednocześnie, że celowanie w metabolizm LPLA2 może stanowić nową strategię terapeutyczną, pozwalającą hamować progresję nowotworu u pacjentów zakażonych HBV i narażonych na działanie alkoholu.
Journal of Hepatology
