U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors. 5 April 2024.
ClinicalTrials.gov. A phase 2 study of T-DXd in patients with selected HER2 expressing tumors (DESTINY-PanTumor02NCT04482309). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04482309
HER2 jako cel terapeutyczny w guzach litych
Komisja Europejska zatwierdziła stosowanie trastuzumabu derukstekanu w monoterapii u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi HER2-dodatnimi (immunohistochemia [IHC] 3+), którzy otrzymali wcześniej leczenie systemowe i nie posiadają skutecznych opcji terapeutycznych. To istotny krok w kierunku wdrożenia strategii leczenia tumor-agnostic (niezależnego od pierwotnej lokalizacji nowotworu) opartego na charakterystyce molekularnej guza, a nie jego pochodzeniu anatomicznym.
Rejestracja europejska z dnia 28 czerwca br. została poprzedzona pozytywną opinią Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) przy Europejskiej Agencji Leków (EMA) i oparta była na wynikach badań klinicznych fazy II, obejmujących program DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309), DESTINY-Lung01 (NCT04644237) oraz DESTINY-CRC02 (NCT04744831). Dane te wskazują na wysoką aktywność trastuzumabu derukstekanu (Enhertu, trastuzumab deruxtecan) w różnych typach guzów litych wykazujących nadekspresję HER2.
W badaniu DESTINY-PanTumor02, obejmującym 111 wcześniej leczonych pacjentów z HER2-dodatnimi (IHC 3+) guzami litymi, w tym nowotworami dróg żółciowych, pęcherza moczowego, szyjki macicy, endometrium, jajnika, trzustki oraz innymi rzadkimi lokalizacjami, uzyskano potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, objective response rate) wynoszący 52,3 proc. (95 proc.CI: 42,6–61,8). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR, duration of response) osiągnęła 21,1 miesiąca (95 proc. CI: 10,6–25,0), co wskazuje na istotną i długotrwałą aktywność terapeutyczną w tej populacji.
W badaniu DESTINY-Lung01, obejmującym pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, non–small cell lung cancer) HER2-dodatnim IHC 3+ (n = 17), odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 52,9 proc. (95 proc. CI: 27,8–77,0), przy medianie DOR 6,9 miesiąca (95 proc. CI: 4,0–9,8). Z kolei w badaniu DESTINY-CRC02, dotyczącym raka jelita grubego (CRC, colorectal cancer), uzyskano ORR 46,9 proc. (95 proc. CI: 34,3–59,8) oraz medianę DOR 5,5 miesiąca (95 proc. CI: 4,2–8,1) w populacji wcześniej leczonej.
Analiza zbiorcza profilu bezpieczeństwa dla wszystkich trzech badań wykazała zgodność działań niepożądanych z wcześniej obserwowanym profilem bezpieczeństwa trastuzumabu derukstekanu, bez identyfikacji nowych działań niepożądanych. Jest to szczególnie istotne w kontekście stosowania koniugatu przeciwciało–lek (ADC, antibody-drug conjugate), którego mechanizm działania polega na swoistym dostarczaniu cytotoksycznego inhibitora topoizomerazy I do komórek wykazujących ekspresję HER2, przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności ogólnoustrojowej.
Badanie DESTINY-PanTumor02 miało charakter wieloośrodkowy, otwarty i nierandomizowany, obejmując pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanymi, nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym leczeniu lub którzy nie mieli dostępnych innych opcji terapeutycznych. W części pierwszej badania kwalifikowano chorych na podstawie oceny ekspresji HER2 (IHC 3+ lub 2+), z podziałem na kohorty zależne od typu nowotworu. W części drugiej stosowano weryfikację HER2 (IHC 3+ oraz IHC 2+/ISH+), obejmując również wybrane lokalizacje, takie jak NSCLC.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był ORR, natomiast do drugorzędowych punktów końcowych należały m.in. DOR, wskaźnik kontroli choroby, przeżycie wolne od progresji (PFS, progression-free survival), odsetki 6- i 12-miesięcznego PFS oraz przeżycie całkowite (OS, overall survival – przeżycie całkowite), a także bezpieczeństwo i farmakokinetyka.
Znaczenie kliniczne omawianej rejestracji podkreśla fakt, że nadekspresja HER2 występuje w wielu typach nowotworów i wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby oraz niekorzystnym rokowaniem. Jak wskazują dane eksperckie, dotychczas terapie ukierunkowane na HER2 były ograniczone do wybranych jednostek chorobowych. Wprowadzenie trastuzumabu derukstekanu jako terapii tumor-agnostic stanowi zmianę paradygmatu terapeutycznego, umożliwiając leczenie pacjentów niezależnie od pierwotnej lokalizacji nowotworu, o ile spełniają kryterium ekspresji HER2 w stopniu IHC 3+.
Podsumowując, wyniki badań DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 oraz DESTINY-CRC02 dostarczają spójnych dowodów na wysoką skuteczność kliniczną oraz akceptowalny profil bezpieczeństwa trastuzumabu derukstekanu w populacji pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi HER2-dodatnimi. Europejska rejestracja tej terapii stanowi istotny postęp w leczeniu nowotworów opartych na biomarkerach molekularnych.
Przeczytaj także: „Niedrobnokomórkowy rak płuca – nowoczesne terapie są dostępne, szwankuje diagnostyka ►”, „Zongertinib w leczeniu pacjentów z HER2+ niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC)”
