Nowa perspektywa terapeutyczna w leczeniu raka gruczołu krokowego z mutacją BRCA1/2

Mutacje w genach naprawy homologicznej rekombinacji (HRR – homologous recombination repair), a w szczególności w genach BRCA1/BRCA2, są dobrze udokumentowanymi predyktorami gorszego rokowania i szybszej progresji choroby u chorych z przerzutowym rakiem prostaty. W klasycznym algorytmie leczenia mCSPC podstawą jest terapia deprywacji androgenów (ADT) z dodaniem inhibitorów szlaku androgenowego, takich jak abirateron, z prednizonem lub prednisolonem, niemniej jednak odpowiedź na leczenie jest zwykle krótkotrwała, a wczesna progresja jest częstym problemem klinicznym.

Kombinacja niraparibu, doustnego inhibitora poli (ADP‑rybozy) polimerazy (PARP), z abirateronem i prednizonem stanowi obiecującą strategię terapeutyczną dla pacjentów z mutacjami genów HRR. Najbardziej zaawansowanym badaniem klinicznym oceniającym tę strategię jest randomizowane badanie III fazy AMPLITUDE (NCT04497844), w którym oceniano dodanie niraparibu do standardowej terapii abirateronem plus prednizon u pacjentów z mCSPC z mutacjami HRR.

W badaniu AMPLITUDE pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji oceniane radiologicznie (rPFS), dodatkowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS – overall survival). W populacji chorych z mutacjami BRCA1/BRCA2 kombinacja niraparib + abirateron i prednizon znacząco wydłużyła medianę rPFS w porównaniu z placebo + abirateron i prednizon, przy czym mediana rPFS w ramieniu badanym nie została oszacowana, podczas gdy w ramieniu kontrolnym wynosiła 26 miesięcy (stosunek ryzyka progresji lub zgonu [HR] = 0,52; 95-proc. przedział ufności [CI] 0,37–0,72; p < 0,0001). Jednocześnie leczenie to istotnie wydłużyło czas do progresji objawowej (HR = 0,44; 95-proc. CI 0,29–0,68; p = 0,0001). Analiza w populacji ogólnej z mutacjami HRR wykazała również klinicznie istotną poprawę rPFS (HR = 0,63; 95-proc. CI 0,49–0,80; p = 0,0001). Dane dotyczące OS są jeszcze niekompletne i choć wykazywały trend korzystny, nie osiągnęły statystycznej istotności w pierwszej analizie pośredniej.

Profil bezpieczeństwa tej kombinacji był zgodny z wcześniejszymi danymi dotyczącymi stosowania niraparibu i abirateronu w przerzutowym, opornym na kastrację raku prostaty (mCRPC), w którym połączenie to jest już zarejestrowane w wielu krajach. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należały niedokrwistość i nadciśnienie oraz inne zdarzenia hematologiczne i metaboliczne. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stosowano modyfikację dawki oraz leczenie wspomagające.

W świetle wyników AMPLITUDE Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną opinię w sprawie rozszerzenia wskazań leku Akeega (kombinacji niraparibu i abirateronu) w połączeniu z prednizonem lub prednisolonem i ADT, dla dorosłych pacjentów z przerzutowym, hormonozależnym (mHSPC) rakiem gruczołu krokowego z mutacjami BRCA1/2 (germinalnymi lub somatycznymi). Decyzja o ostatecznej zmianie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zależy od Europejskiej Komisji ds. Leków.

Perspektywa rozszerzenia wskazań niraparibu i abirateronu na wczesnym, hormonozależnym etapie choroby odzwierciedla przesunięcie w kierunku terapii ukierunkowanej na specyficzne zaburzenia molekularne, takie jak mutacje BRCA, które determinują bardziej agresywny przebieg i gorsze rokowanie. Takie podejście może zmienić dotychczasowe standardy leczenia u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji nowotworu, podkreślając znaczenie analizy molekularnej mutacji HRR/BRCA na etapie diagnozy oraz monitorowania mutacji w trakcie leczenia.