Terapie radioligandowe rewolucjonizują leczenie onkologiczne

Przez lata medycyna nuklearna była kojarzona głównie z diagnostyką, co sprawiło, że dziś stosowana jest także do leczenia nowotworów?

W historii medycyny nuklearnej związek między procedurami diagnostycznymi i terapeutycznymi od początku był bardzo silny. Nawet za datę powstania medycyny nuklearnej przyjmuje się nie datę pierwszych badań radioizotopowych, ale wprowadzenie leczenia raka tarczycy z zastosowaniem radioaktywnego jodu.

Jednak rzeczywiście początkowo rozwój medycyny nuklearnej związany był z dynamicznym rozwojem metod diagnostycznych. Przyczyniły się do tego przede wszystkim osiągnięcia związane z konstrukcją aparatów, które pozwalały na pomiar radioaktywności bezpośrednio w organizmie człowieka. Początkowo były to scyntygramy, później gamma-kamery klasyczne, a następnie gamma-kamery typu PET (pozytonowa tomografia emisyjna). Co więcej, obecnie dysponujemy aparatami hybrydowymi składającymi się z gamma-kamery i tomografu komputerowego, a nawet tomografu rezonansu magnetycznego (SPECT-CT, PET-CT, PET-MR). Zatem w trakcie badania możliwe jest uzyskanie kompleksowej informacji o charakterze schorzenia.

Drugim elementem były sukcesy w otrzymywaniu różnego rodzaju radiofarmaceutyków, dzięki którym możliwe okazało się badanie funkcji poszczególnych narządów. Decydującym wydarzeniem było ogłoszenie w „Science” w czerwcu 1946 roku o możliwości komercyjnego nabycia radioizotopów do celów medycznych przez indywidualne jednostki medyczne. W 1954 roku firma Abbott wypuściła na rynek pierwszą partię kapsułek jodu – ¹³¹I. Był to decydujący impuls do rozwoju zarówno placówek diagnostycznych, jak i oddziałów terapii radioizotopowej.

Jest znacząca różnica pomiędzy badaniami typu tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego czy ultrasonografii a badaniami radioizotopowymi. W klasycznych metodach zmiany chorobowe oceniane są na podstawie zaburzeń w budowie badanych narządów; zaburzenia morfologiczne możliwe są do uwidocznienia tylko wówczas, jeśli zmienione chorobowo tkanki różnią się od prawidłowych właściwościami fizycznymi (gęstością, czy właściwościami magnetycznymi). Natomiast w medycynie nuklearnej badanie jest wykonywane po podaniu choremu bardzo swoistego radiofarmaceutyku, który  gromadzi się w narządach proporcjonalnie do aktywności wybranych układów receptorowych, procesów metabolicznych, przepływu krwi, stopnia niedotlenienia. Badania radioizotopowe umożliwiają ocenę procesów proliferacyjnych, apoptozy, czy też aktywności układów transportujących. Metody te pozwalają nawet na ocenę stopnia syntezy DNA w komórkach nowotworowych. Naczelną zasadą w medycynie nuklearnej jest zatem obrazowanie procesów czynnościowych, funkcjonalnych. Co więcej, dawki podawanych związków chemicznych są tak małe, że nie wpływają one na procesy biochemiczne i umożliwiają ocenę zmian w stężeniu badanych metabolitów na poziomie 10^–11 Mola (podczas, gdy nawet nowoczesne aparaty MRI na poziomie 10^–4 Mola). Tak więc medycyna nuklearna jest podstawowym narzędziem obrazowania molekularnego.

Czy można powiedzieć, że połączenie diagnostyki i terapii, czyli teranostyka, nie tylko daje nowe narzędzia leczenia, ale zmienia myślenie o terapii onkologicznej?

Zdecydowanie tak. Jest to pewnego rodzaju nowa kosmologia w medycynie. Prześledźmy, jak zmieniało się podejście do chorego i rozumienia procesu chorobowego w czasach nowożytnych:

• W wieku XVII i XVIII obowiązywała medycyna przy łóżku pacjenta: medyk siedział przy chorym, rozmawiał z nim, czasami miał do dyspozycji tylko rękę pacjentki zasłoniętej kotarą. I na podstawie rozmowy oraz badania tętna musiał rozpoznać chorobę oraz włączyć właściwe leczenie. Chory traktowany był przez medyka całościowo: to soma  i psyche były w równym stopniu chore. Chory był pacjent.
• W XIX i XX stuleciu w paryskich szpitalach zaczęła rozwijać się medycyna szpitalna. Dominowalo przekonanie, że pacjent zbudowany jest z odrębnych narządów, a choroba pacjenta to choroba określonego narządu: wątroby, serca, kości. Należy więc leczyć chory narząd; pacjent przestał być całością.
• Na przełomie XX i XXI wieku pojawiła się medycyna laboratoryjna zakładająca, że choroba ma wymiar komórkowy, a nawet molekularny. Zatem od pacjenta należy pobrać do badań laboratoryjnych próbkę materiału biologicznego. Chory stał się obiektem badań laboratoryjnych, przestawał być w oczach lekarzy podmiotem.

Dziś jesteśmy świadkami powstawania najnowszej kosmologii – medycyny precyzyjnej. Nasza uwaga ponownie zwraca się w kierunku chorego i traktowania choroby jako procesu obejmującego cały organizm (oczywiście w innym aspekcie niż poprzednio). Medycyna precyzyjna zakłada zastosowanie takich metod diagnostycznych, które pozwoliłyby na ocenę zależności i powiązań między różnymi procesami biologicznymi (metody -omnics). A celem tak pojętego kompleksowego badania ma być wybór indywidualnej formy leczenia, która będzie na pewno skuteczna. To właśnie elementem medycyny precyzyjnej jest teranostyka. Wracamy do korzeni – nowa kosmologia ponownie wymaga traktowania chorego indywidualnie, a określona terapia powinna być zastosowana tylko wtedy, jeśli wyniki badań będą wskazywały, że dany lek czy dany sposób postępowania rzeczywiście będzie skuteczny w kompleksowym leczeniu chorego.

Nawet takie pojęcie jak „medycyna oparta na faktach”, które powstało w czasach medycyny szpitalnej, przestaje być aktualne. Zakłada bowiem, że dana terapia będzie skuteczna tylko u części chorych. Zasada ta przewiduje, że będzie również grupa chorych, u których dany sposób leczenia nie będzie skuteczny, a nawet grupa, w której wystąpią powikłania po terapii. Celem medycyny precyzyjnej jest wykluczenie takich scenariuszy.

Medycyna nuklearna pozwala na wykonanie badania obrazowego po podaniu znakowanego radioizotopem leku i weryfikację, czy rzeczywiście gromadzi się on we wszystkich zmianach chorobowych (we wszystkich przerzutach). Jeżeli tak, wówczas można rozważyć podanie dawki leczniczej – tego samego lub bardzo zbliżonego radiofarmaceutyku, ale znakowanego emiterem promieniowania beta lub alfa, o energii pozwalającej na zniszczenie patologicznych komórek. Pierwszym przykładem procedury teranostycznej było leczenie schorzeń tarczycy wprowadzone w latach 40. ubiegłego wieku. Podawano wówczas chorym dawkę diagnostyczną radioaktywnego jodu. I jeśli stwierdzano jego gromadzenie w zmianach chorobowych (np. przerzutach raka tarczycy), wówczas stosowano dawkę terapeutyczną mającą na celu zniszczenie ognisk chorobowych.

W tej chwili procedury teranostyczne są stosowane w leczeniu przerzutów do kości, guzów neuroendokrynnych, niektórych wybranych zmian w nadnerczach, a obecnie przede wszystkim w leczeniu chorych na zaawansowanego raka prostaty, gdy klasyczne metody terapeutyczne już zawodzą. Procedura polega na wykonaniu badania PET po podaniu diagnostycznej dawki PSMA ([⁶⁸Ga]Ga-PSMA); ekspresja tego peptydu występuje w niemal 95 procentach komórek nowotworowych raka prostaty. Jeśli w badaniu PET zostanie potwierdzona ekspresja tego peptydu w ogniskach nowotworowych, można rozważyć podanie PSMA znakowanego emiterami promieniowania  beta albo alfa w celach leczniczych ( [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA, [²²⁵Ac]Ac-PSMA).

Co więcej, procedury radioizotopowe pozwalają nie tylko odpowiednio dobrać lek i stwierdzić, że powinien być skuteczny, ale również – dzięki metodom dozymetrycznym – ustalić indywidualną, optymalną dawkę (radioaktywność) oraz ocenić możliwe powikłania. To też jeden z nowych aspektów podejścia do postępowania medycznego z radioizotopami. Poprzednią zasadę „As Low As Reasonably Achievable” (ALARA), czyli „stosuj tak małą dawkę promieniowania, jak jest to rozsądne”, zastępuje zasada „As High As Safety Administrable” (AHASA) – „stosuj tak dużą dawkę promieniowania, jak to możliwe pod względem bezpieczeństwa”.

Tak więc teranostyka skupia w sobie wiele różnych aspektów, które zdecydowanie zmieniają nasze podejście do chorego, szczególnie onkologicznego.

Dlaczego właśnie rak prostaty stał się jednym z najlepiej rozwiniętych obszarów zastosowania teranostyki, a konkretnie terapii radioligandowej (RTL)?

Mówimy o tym bardzo dużo, ponieważ rak prostaty stanowi problem epidemiologiczny. Liczba chorujących na raka prostaty mężczyzn drastycznie rośnie, zwłaszcza w krajach uprzemysłowionych. Coraz bardziej zwiększa się liczebnie grupa chorych na rozsianą chorobą nowotworową, niereagujących na podstawowe leczenie hormonalne czy chemioterapię.

Myślę, że niedługo teranostyka będzie pomagała tak samo w leczeniu raka piersi, jesteśmy u progu rewolucji w tym zakresie.

Czy zastosowanie terapii radioligandowej ma przewagę nad klasycznymi metodami leczenia u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty? I czy dzięki niej można uniknąć nieskutecznego leczenia, zanim jeszcze je rozpoczniemy?

W obecnej fazie badań radioligandowe leczenie chorych na raka prostaty jest polecane u chorych, u których dotychczasowe metody leczenia okazują się nieskuteczne. Procedura ta nie pretenduje do pierwszej linii leczenia. W początkowym okresie choroby procedurami z wyboru jest leczenie operacyjne/radioterapia, a następnie hormonoterapia i chemioterapia. Jednakże u 20–30 proc. chorych obserwuje się wznowę choroby nowotworowej – wówczas powinno się zastosować metodę radioizotopową. Obecnie trwają badania kliniczne, których celem jest ocena, czy możliwe jest przeniesienie terapii radioligandowej przed chemioterapią – coraz więcej danych przemawia za taką możliwością. Każda procedura lecznicza ma swoje udokumentowane miejsce w diagramie leczniczym. To doświadczenie kliniczne staje się podstawą do zmiany obowiązującego schematu postępowania.

Jakie realne korzyści kliniczne obserwuje się dziś u pacjentów poddanych terapii radioligandowej?

Obserwujemy wydłużenie czasu przeżycia chorych i poprawę jakości ich życia. Chorzy poddani terapii radioligandowej żyją dłużej, a liczba powikłań jest stosunkowo mała, mniejsza niż w przypadku chemioterapii.

Słowo „radioizotop” nadal budzi obawy pacjentów. Jak w praktyce wygląda bezpieczeństwo terapii radioligandowej?

Tak, nazwa terapii rzeczywiście może wprowadzać w błąd. Poprzednio tego typu niepokój budziło pojęcie „magnetyczny rezonans jądrowy”. Z tego względu radiolodzy amerykańscy zmienili nazwę na: „obrazowanie rezonansem magnetycznym”. Może więc powinniśmy zmienić budzące niepokój określenia „medycyna nuklearna” czy „radioizotopy” na bardziej neutralne, ale oddające główną ideę,  np. „obrazowanie” czy „leczenie molekularne”?

Należy podkreślić, że leczenie radioizotopowe jest bezpieczne. Dzięki teranostyce jest prowadzone w sposób kontrolowany, a stosowane radioizotopy są emiterami promieniowania beta albo alfa o zakresie działania zaledwie kilku mikronów–milimetrów  (promieniowanie alfa działa tylko na kilka, kilkanaście najbliższych komórek w okolicy, do której dociera radiofarmaceutyk). Krótki zasięg promieniowania powoduje, że terapia jest bezpieczna zarówno dla chorego (promieniowanie działa przede wszystkim na ogniska chorobowe), jak i dla opiekunów. Po podaniu preparatu pacjent może przebywać w warunkach domowych.

Jakie działania niepożądane terapii radioligandowej obserwuje się najczęściej i jak wypadają one na tle innych metod leczenia zaawansowanego raka prostaty?

Powikłania zależą od kilku elementów: od radioizotopu, którego użyjemy (jego energii, zasięgu działania), od właściwości farmakokinetycznych/farmakodynamicznych substancji, która ma przetransportować ten radioizotop do zmian chorobowych, wreszcie od ogólnego stanu chorego i poprzednio stosowanych metod leczenia. W przypadku leczenia raka prostaty z zastosowaniem PSMA stosowanym radioizotopem jest 177-Lutet, emiter promieniowania beta o czasie półtrwania T_1/2 6,62 dnia i maksymalnym zasięgu w tkankach miękkich do 1 mm. Terapia [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA jest dobrze tolerowana, a do najczęstszych działań niepożądanych należą suchość w ustach (duże gromadzenie się radiofarmaceutyku w śliniankach), nudności, zmęczenie oraz przejściowa, łagodna supresja szpiku kostnego (niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi). Powikłania te są przejściowe i znacznie mniej nasilone niż w przypadku chemioterapii. Zatem terapie te nie są pozbawione powikłań, ale powikłania te są znacznie mniej nasilone niż w przebiegu innych form leczenia.

Jakie są największe bariery w dostępie pacjentów z rakiem prostaty do terapii radioligandowej w Polsce?

Metoda ta jest już od wielu lat zarejestrowana w krajach Unii Europejskiej. Niestety nie oznacza to jednocześnie refundacji NFZ w Polsce. Trwają już jednak prace nad refundacją leczenia raka prostaty tą metodą i mam nadzieję, że w tym roku proces zakończy się sukcesem.

Pozostanie jednak kolejny problem. Nas, lekarzy medycyny nuklearnej, bardzo niepokoi dotychczasowa polityka prowadzenia tych terapii w ramach tzw. programów lekowych. Procedura polega na tym, że pacjent jest prowadzony przez lekarza onkologa, natomiast lekarz medycyny nuklearnej pozostaje tylko usługodawcą, który – trywializując – ma podać zastrzyk z lekiem radioizotopowym. Natomiast terapia radioligandowa wymaga zupełnie innej wiedzy niż ta, którą posiada onkolog. Wymaga też dodatkowych badań, które należy wykonać przed podjęciem decyzji, wykonania badań dozymetrycznych i kontroli chorego po leczeniu w odniesieniu do efektów promieniowania jonizującego. Podając lek radioizotopowy, lekarz medycyny nuklearnej staje się również odpowiedzialny za prowadzenie leczenia. Dotychczasowe doświadczenia dotyczące choćby leczenia chorych na raka prostaty z przerzutami do kości ( z zastosowaniem 223-Radu) wskazują, że formuła programu lekowego ogranicza dostępność do terapii tylko do ośrodków dysponujących zarówno oddziałem onkologicznym, jak i zakładem medycyny nuklearnej. W każdym innym przypadku schemat ten nie zdaje egzaminu. Drastycznie ogranicza to dostęp chorych do leczenia.

W przypadku terapii radioligandowych konieczne jest opracowanie takiego schematu organizacyjnego, w którym będzie wyraźnie zaznaczona rola lekarzy medycyny nuklearnej w prowadzeniu chorych. Konieczne jest odrębne kontraktowanie terapii radioligandowych przez NFZ bezpośrednio z ośrodkami dysponującymi zakładami medycyny nuklearnej. Schemat ten sprawdza się w odniesieniu do innych terapii radioizotopowych.

Zależy nam na tym, żeby lekarz medycyny nuklearnej razem z lekarzem onkologiem/urologiem równolegle prowadzili chorych, mając możliwość oceny efektów swojego działania. Z tym apelem występujemy do decydentów.