Ukierunkowana terapia MET w zaawansowanym NSCLC

Mutacje genu EGFR (receptorowego czynnika wzrostu nabłonka) są najczęstszymi zmianami molekularnymi możliwymi do ukierunkowania w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC, ang. non-small cell lung cancer), występującymi u 10–15 % populacji kaukaskiej i 30–40 % populacji azjatyckiej. Leczenie pierwszego rzutu obejmuje zazwyczaj inhibitory kinazy tyrozynowej trzeciej generacji, takie jak osimertinib. Pomimo początkowej skuteczności, u części pacjentów dochodzi do nabytej oporności, często związanej z amplifikacją genu MET, stwierdzaną u około 22 % chorych i wiążącą się z wczesną progresją oraz gorszym rokowaniem.

Badanie SACHI, to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy, miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa połączenia sawolitinibu, wysoce selektywnego doustnego inhibitora MET, z osimertinibem u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją EGFR i amplifikacją MET po progresji na terapii EGFR TKI. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego doustnego lub standardowej chemioterapii z pemetreksedem plus cisplatyną lub karboplatyną w cyklach 21-dniowych. Przydział pacjentów do grup leczenia odbywał się centralnie, z wykorzystaniem systemu internetowego, przy uwzględnieniu obecności przerzutów do mózgu, wcześniejszej terapii inhibitorami EGFR trzeciej generacji oraz podtypu mutacji EGFR.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była przeżywalność wolna od progresji (PFS, ang. progression-free survival) oceniana według kryteriów RECIST 1.1, analizowana najpierw w populacji pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami EGFR trzeciej generacji, a następnie w populacji intention-to-treat (ITT). Analiza bezpieczeństwa obejmowała wszystkich pacjentów otrzymujących co najmniej jedną dawkę leku badanego.

W badaniu wzięło udział 211 pacjentów, w tym 106 w grupie leczonej terapią skojarzoną sawolitinib–osimertinib i 105 w grupie chemioterapii. Mediana wieku wynosiła odpowiednio 59,4 i 61,9 lat, a udział kobiet wynosił 58 % i 52 %. Mediana PFS była istotnie dłuższa w grupie połączenia w porównaniu z chemioterapią w populacji nieeksponowanej na inhibitory trzeciej generacji (9,8 vs 5,4 miesiąca; HR = 0,34; 95 % CI 0,21–0,56; p < 0,0001) oraz w populacji ITT (8,2 vs 4,5 miesiąca; HR = 0,34; 95 % CI 0,23–0,49; p < 0,0001). Ryzyko progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 66 % w obu populacjach. Ponadto kombinacja wykazała wyższy wskaźnik odpowiedzi obiektywnej, wyższy wskaźnik kontroli choroby oraz dłuższy czas odpowiedzi w porównaniu z chemioterapią. Dane dotyczące całkowitej przeżywalności (OS, ang. overall survival) są nadal monitorowane.

Korzyści w zakresie PFS obserwowano również u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami EGFR trzeciej generacji, choć wyniki te mają charakter eksploracyjny ze względu na ograniczoną liczebność tej podgrupy. Odsetek zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 lub wyższym był porównywalny w obu grupach (57 %).

Autorzy badania podkreślają, że SACHI jest pierwszym randomizowanym badaniem fazy III potwierdzającym skuteczność ukierunkowanej terapii MET u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z amplifikacją genu MET po progresji na EGFR TKI. Wyniki wskazują na znaczenie powtórnego testowania biomarkerów w przypadku progresji choroby oraz stosowania biopsji tkankowych w celu wykrycia amplifikacji MET lub innych mechanizmów oporności, w tym transformacji histologicznej.

W perspektywie klinicznej, połączenie sawolitinibu z osimertinibem może stanowić obiecującą, doustną opcję terapeutyczną dla pacjentów z NSCLC wyselekcjonowanych molekularnie, przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa. Wyniki te będą wymagały dalszej walidacji w badaniach globalnych, szczególnie w kontekście obecnego standardu leczenia pierwszego rzutu inhibitorami EGFR trzeciej generacji.