Badanie POSEIDON – konstrukcja i korzyści ►

Co najmniej od kilku lat chemioimmunoterapia jest złotym standardem, jeśli chodzi o leczenie chorych w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca. Większość badań natomiast dotyczy porównania chemioimmunoterapii z chemioterapią. W tych badaniach oczywiście chemioimmunoterapia wykazuje poprawę czasu przeżycia całkowitego i czasu do progresji wobec chemioterapii. Nie mamy natomiast dostatecznej liczby badań, które porównywałyby między sobą poszczególne schematy chemioimmunoterapii. I tak, badanie Poseidon było jednym z takich badań, w których oceniano 3 grupy. W pierwszej grupie kontrolnej chorzy otrzymali standardową chemioterapię dwulekową – do 6 cykli takiego leczenia. W drugiej grupie chorzy do 4 cykli chemioterapii mieli dodany durwalumab, który otrzymywali do progresji choroby. Trzecie ramię stanowili chorzy, którzy otrzymali 4 cykle chemioterapii + durwalumab do progresji choroby + 5 podań przeciwciała anty CTLA-4, jakim jest tremelimumab. Było to duże badanie, zrekrutowano ponad 1000 chorych, badane grupy były dość dobrze zbilansowane – na uwagę zasługuje fakt, że 30 proc. badanych stanowili chorzy z Europy Wschodniej, duża grupa w stopniu sprawności 1. W grupie chorych, która otrzymywała durwalumab z tremelimubabem i chemioterapią, rzeczywiście wykazano poprawę czasu przeżycia całkowitego i czasu wolnego od progresji choroby względem ramienia ze standardową chemioterapią. Natomiast w niektórych populacjach chorych dodatkowo zaobserwowano, że dodanie anty CTLA-4 do durwalumabu i chemioterapii jest korzystniejsze wobec chemioterapii niż w przypadku standardowego ramienia tylko z chemioterapią plus przeciwciało anty PD-L1.

Co mówią wyniki badania Poseidon u chorych z PD-L1 <50 proc. w kontekście mutacji KRAS, STK11 i KEAP1?

Często dyskutowanym zagadnieniem jest to, dlaczego mamy tak różnorodne wyniki dotyczące skuteczności immunoterapii – zwłaszcza u chorych z ekspresją PD-L1 niższą niż 50 proc. Wynika to między innymi z faktu, że biomarker, jakim jest PD-L1, nie jest biomarkerem optymalnym. Oczywiście na dziś lepszego biomarkera nie mamy, ale PD-L1 jest zmiennym czynnikiem predykcyjnym. Zmiennym zarówno w czasie, jak i w zależności od miejsca pobrania próbki. Wiemy też, że na skuteczność immunoterapii ma wpływ profil molekularny genów, które stwierdzamy w komórkach nowotworowych. I tak, w przypadku mutacji EGFR, ALK czy ROS1 nie ma skuteczności immunoterapii, natomiast w przypadku mutacji KRAS jej obecność wskazuje na większą skuteczność chemioimmunoterapii. Z mutacją KRAS jest taki kłopot,  że wpływ mają na nią tzw. mutacje towarzyszące – chociażby STK11 czy KEAP1. Takie mutacje oceniano m.in. w badaniu Poseidon, gdzie stwierdzono, że w populacji chorych, którzy mieli mutację KRAS oraz mutację STK11 bądź KEAP1, to ta grupa chorych odnosiła większą korzyść z zastosowania chemioimmunoterapii opartej na durwalumabie wraz z tremelimumabem w porównaniu ze standardową chemioterapią. Te korzyści były większe niż w przypadku chemioimmunoterapii z samym durwalumabem.

W związku z tym obecnie PD-L1 jest rzeczywiście standardowym biomarkerem, który wykorzystujemy w naszej praktyce klinicznej, ale prawdopodobnie za jakiś czas będziemy brali pod uwagę również inne zaburzenia molekularne, które możemy stwierdzić w komórkach nowotworowych podczas kwalifikacji chorych do chemioimmunoterapii.