Pemigatynib w pierwszej linii leczenia zaawansowanego raka dróg żółciowych z rearanżacją FGFR2

Rak dróg żółciowych stanowi około 3 proc. wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego, przy czym jego częstość występowania różni się istotnie w zależności od regionu geograficznego oraz czynników etiologicznych, takich jak zakażenia przywrami wątrobowymi.

Standard leczenia a nowe szanse terapeutyczne

W większości przypadków rozpoznanie stawiane jest w stadium zaawansowanym, często przypadkowo, co przekłada się na niekorzystne rokowanie. Do niedawna standardem leczenia systemowego w pierwszej linii pozostawała chemioterapia oparta na gemcytabinie i cisplatynie, jednak wprowadzenie immunoterapii oraz identyfikacja zaburzeń genetycznych umożliwiły rozwój terapii celowanych, w tym inhibitorów FGFR.

Rearanżacja w genie FGFR2 występuje u około 6–12 proc. pacjentów z wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych i częściej dotyczą chorych młodszych, częściej kobiet, u których obserwuje się relatywnie korzystniejszy przebieg choroby.

Pemigatynib, selektywny inhibitor FGFR1–3, hamuje szlak FGF/FGFR, prowadząc do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych zależnych od tej osi sygnałowej. Lek ten uzyskał wcześniej przyspieszoną rejestrację FDA w leczeniu chorych po wcześniejszej terapii systemowej, na podstawie badania FIGHT-202.

Badanie FIGHT-302

Badanie FIGHT-302 miało charakter randomizowany, otwarty i stanowiło największe dotychczas badanie III fazy w tej populacji chorych. Spośród 4563 pacjentów poddanych preselekcji molekularnej, do badania zakwalifikowano 167 chorych, których losowo przydzielono w stosunku 1:1 do leczenia pemigatynibem lub chemioterapią według schematu gemcytabina/cisplatyna.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS, progression-free survival), natomiast do drugorzędowych punktów końcowych należały między innymi odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR, objective response rate) oraz czas trwania odpowiedzi (DoR, duration of response).

W analizie wykazano istotną klinicznie poprawę mediany PFS w grupie leczonej pemigatynibem, wynoszącą 8,3 miesiąca w porównaniu z 6,8 miesiąca w ramieniu chemioterapii, co odpowiadało redukcji ryzyka progresji lub zgonu o 42 proc. (hazard ratio 0,58; 95 proc. CI: 0,39–0,87; p = 0,0078). Odsetek odpowiedzi obiektywnych był znacząco wyższy w grupie terapii celowanej i wynosił 47 proc. wobec 15 proc. w grupie kontrolnej, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 14,2 miesiąca versus 6,3 miesiąca. Dane te wskazują na istotną przewagę kliniczną leczenia ukierunkowanego molekularnie nad klasyczną chemioterapią w tej wyselekcjonowanej populacji.

Co istotne, mediana przeżycia całkowitego (OS, overall survival) wyniosła 24,4 miesiąca w grupie leczonej pemigatynibem oraz 25,0 miesiąca w grupie leczonej chemioterapią, co prawdopodobnie wynikało z istotnego efektu „crossover”, umożliwiającego zastosowanie pemigatynibu w drugiej linii leczenia po progresji w trakcie chemioterapii.

W grupie pacjentów, którzy nie otrzymali inhibitora FGFR, obserwowano jednak istotnie krótsze przeżycie całkowite, wynoszące około 11,1 miesiąca, co dodatkowo podkreśla znaczenie blokady szlaku FGFR w kontroli choroby.

Terapia o dobrym profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa pemigatynibu był zgodny z wcześniejszymi obserwacjami. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była hiperfosfatemia, wynikająca z mechanizmu działania leku jako inhibitora FGFR. Ciężkie działania niepożądane były sporadyczne, a toksyczność okulistyczna i metaboliczna pozostawała zgodna z dotychczasowym profilem bezpieczeństwa tej grupy leków.

Analiza krążącego DNA nowotworowego (ctDNA, circulating tumour DNA) wykazała, że u około jednej trzeciej pacjentów leczonych pemigatynibem dochodziło do pojawienia się wtórnych mutacji w obrębie FGFR2. Dane te potwierdzają rolę FGFR2 jako kluczowej aberracji onkogennej i sugerują możliwość sekwencyjnego leczenia inhibitorami FGFR w celu wydłużenia kontroli choroby.

Autorzy badania podkreślili, że pomimo wcześniejszego zakończenia rekrutacji z powodu zmiany standardu leczenia, FIGHT-302 dostarcza najsilniejszych jak dotąd dowodów na skuteczność terapii ukierunkowanej na FGFR2 w pierwszej linii leczenia raka dróg żółciowych. Jednocześnie ograniczona liczebność populacji badanej oraz efekt crossover stanowią istotne czynniki wpływające na interpretację danych, szczególnie w odniesieniu do przeżycia całkowitego.

Przeczytaj także: „Nowości w leczeniu raka wątrobowokomórkowego ►”, „Lirafugratinib w terapii drugiej linii raka dróg żółciowych z mutacją FGFR2”, „Pemigatynib – nowy inhibitor FGFR skuteczny w nowotworach litych”