Czerniak akralny – znaczenie genetyki i pochodzenia pacjenta dla przebiegu choroby

Czerniak akralny (acral melanoma) stanowi rzadki, ale klinicznie agresywny podtyp nowotworu złośliwego skóry, odrębny od klasycznych postaci związanych z ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe. Lokalizuje się w obszarach nieeksponowanych na światło słoneczne, takich jak podeszwy stóp, dłoni oraz okolice podpaznokciowe. Choć na poziomie globalnym stanowi 1–3 proc. wszystkich przypadków czerniaka, to w populacjach o pochodzeniu rdzennie amerykańskim, azjatyckim i afrykańskim często dominuje klinicznie spośród diagnozowanych przypadków. Pomimo tej specyfiki większość danych genetycznych i terapeutycznych dotyczy czerniaków związanych z promieniowaniem UV, co prowadzi do niedostatecznego zrozumienia patogenezy i odpowiedzi na leczenie czerniaka akralnego w populacjach nieeuropejskich. 

W najobszerniejszym jak dotąd badaniu genetycznym tego podtypu u pacjentów meksykańskich zespół naukowców z Wellcome Sanger Institute oraz National Autonomous University of Mexico wykonał kompleksową analizę genomiczną 123 czerniaków akralnych pochodzących od 92 chorych na czerniaka akralnego. Mediana wieku populacji poddanej badaniu wynosiła 60 lat, a 59 proc. pacjentów stanowiły kobiety. Klinicznie większość pacjentów prezentowała zaawansowane stadium choroby, stadium III wg klasyfikacji AJCC wersja 8., z dominującym umiejscowieniem pierwotnym na stopie (szczególnie na podeszwie) oraz z medianą grubości wg Breslowa około 4,0 mm (68 proc. guzów wykazywało owrzodzenie).

Z uwagi na ograniczony dostęp do terapii celowanej i immunoterapii zaledwie kilku pacjentów otrzymało inhibitory punktów kontroli lub leczenie celowane w przebiegu choroby. Większość nowotworów wykazywała niskie obciążenie mutacyjne typowe dla czerniaków niezwiązanych z ekspozycją UV. W analizie pobranych próbek tkankowych wykorzystano sekwencjonowanie DNA oraz analizę ekspresji genów, co umożliwiło identyfikację zarówno mutacji somatycznych, jak i szerokich zmian strukturalnych w guzie. Co istotne, badanie uwzględniło analizę antropogenezy pacjentów, co pozwoliło na ocenę wpływu dziedzictwa genetycznego (European vs Indigenous American) na profil molekularny nowotworu. 

Analiza wykazała, że typowe mutacje związane z czerniakiem indukowanym UV, takie jak aktywujące mutacje w genie BRAF, były znacznie mniej powszechne w analizowanej kohorcie. Mutacje BRAF obecne są w prawie połowie przypadków czerniaka zależnego od UV, natomiast w czerniaku akralnym ich częstość była skorelowana z większym udziałem pochodzenia europejskiego, zaś u pacjentów z wyższym udziałem pochodzenia rdzennie amerykańskiego mutacje te występowały rzadziej. 

Najważniejszym klinicznie wnioskiem jest identyfikacja trzech odmiennych zaburzeń molekularnych czerniaka akralnego, różniących się profilami ekspresji genów oraz korelacjami z przebiegiem choroby. Grupa pierwsza charakteryzowała się podwyższoną ekspresją genów związanych z odpowiedzią immunologiczną, co korelowało z lepszym rokowaniem. Grupa druga wykazywała podwyższoną ekspresję genów związanych z intensywną proliferacją komórek oraz szlakami pigmentacji, co wiązało się z większą częstością nawrotów i gorszym przebiegiem klinicznym. Grupa trzecia obejmowała nowotwory z zaburzeniami metabolicznymi, z przebiegiem klinicznym bardziej zróżnicowanym, bez jednoznacznej korelacji z gorszym lub lepszym wskaźnikiem całkowitego przeżycia (overall survival – OS) czy wskaźnikami przebiegu choroby. 

Te obserwacje podkreślają, że czerniak akralny nie jest jednorodną jednostką chorobową, lecz obejmuje podgrupy o odmiennych mechanizmach molekularnych i prognostycznych. W praktyce klinicznej oznacza to, że u pacjentów z czerniakiem akralnym standardowe algorytmy diagnostyczno‑terapeutyczne stosowane dla czerniaka związanego z UV mogą być niewystarczające bądź nieskuteczne. Wyniki badania sugerują potencjalną rolę szczegółowego profilowania genetycznego guza w celu lepszego prognozowania przebiegu choroby oraz identyfikacji pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z terapii celowanych lub immunoterapii, ukierunkowanych na specyficzne szlaki molekularne. 

Podsumowując, współczesna onkologia czerniaka akralnego wymaga nie tylko klasycznych metod histopatologicznych i klinicznych, ale również integracji danych genomowych oraz antropogenezy pacjenta w celu optymalizacji procesu decyzyjnego. Dalsze badania koncentrujące się na mechanizmach molekularnych oraz potencjalnych celach terapeutycznych są niezbędne dla poprawy wyników leczenia tej rzadkiej, ale agresywnej postaci raka skóry.